研究成果のポイント

• スキンケア使用時の「好ましさ」を、生理指標と塗布感触の時系列変化から解析
• 塗布過程のうち、「使い心地の変化」が感性評価を左右する重要因子であることを発見
• お客様の潜在的な好みを製剤設計へ活用可能な新たな感性評価手法を提示

研究の背景

スキンケア製品においては、成分や機能性による製品差がお客様にとって分かりにくくなる中、SNSなどを通じた情報発信が購買に与える影響が高まっています。その一方で、継続使用の可否は、使用時の感性、特に塗布中に感じる心地よさに大きく影響されると考えられます。しかし、従来の使用感評価はアンケートなどの主観的手法が中心であり、塗布中に生じる潜在的な感性や「なぜ好きと感じるのか」といった理由までは十分に捉えられていませんでした。
当社ではこれまで、生理指標を用いた感性評価により「好ましさ」による反応の違いを明らかにしてきましたが、その違いが、塗布中のどの場面で生じ、どのような使い心地と結びついているのか、その表現型までは明らかではありませんでした。そこで本研究では、塗布中の使い心地の変化に着目し、生理指標を組み合わせて解析することで、感性の違いの詳細な解明を目指しました。

結果

「好きかどうか」と塗布中の生理指標の関係を確認

極潤ヒアルロン液の使用時において、事前に「好み」に基づき分類した群間で、塗布時間全体の生理指標に違いは見られませんでした。（図1）

図1：塗布時間全体の脳波β/αおよび心拍HFnu

塗布中の使い心地の変化が「好き」の分岐点

塗布時間を感触の変化（図2）に合わせて分割した結果、前期では差が見られない一方で、使い心地に変化を感じる中期以降において、Positive群では副交感神経活動の指標となるHFnuが正の値に上昇し、快方向に移行する傾向が見られました（図3）。また、そのときに感じる使い心地について、Positive群では「しっとり」「もちもち」と表現されるのに対し、Not-Positive群では「ヌルヌル」「ネチャネチャ」と、異なる表現をされることが確認されました。一方、肌の仕上がり感を感じる後期では、引き続きPositive群のHFnuは快方向、Not-Positive群は不快方向のままでしたが、使い心地は両群ともに「もちもち」「しっとり」「ふっくら」といった同じ表現型となりました。

図2：各期の使い心地変化のイメージ図

図3：各期の脳波および心拍の結果と使用感表現

考察

本研究により、極潤ヒアルロン液の使い心地に対する「好き」という感性は、塗布中に感じる使い心地の変化によって形成される可能性が示唆されました。その使い心地の変化に対する潜在的な感性が、以降の使い心地に関する感性にも影響を与えていると考えられます。また、後期では生理指標が異なるにも関わらず、使い心地は同様の表現を示したことから、潜在的な感性はアンケート等の主観評価だけでは評価しきれず、生理指標測定の必要性が改めて示されました。今回、生理指標と使い心地の対応関係を明らかにしたことで、これまでブラックボックスであった感性構造の一部を理解できるようになりました。これは従来の研究手法だけでは得られなかった新たな知見です。

今後の展望

本研究により、スキンケアの使い心地に対する「好き」という感性を、使い心地の変化と生理指標の関係から構造的に捉えることが可能となりました。今後は、特に塗布過程における感触の時間変化に着目した評価を活用することで、お客様の潜在的な好みに寄り添った製剤設計や製品開発への応用が期待されます。さらに、製品開発に留まらず、お客様とのコミュニケーションの活性化にも活用予定です。今後も、肌への機能的価値に加え、使用時の心地よさなど感性への働きかけも含めた価値創出を通じて、よりお客様視点に立った製品開発を推進してまいります。

用語説明

研究成果のポイント

• 血管内皮細胞との共培養により、生体同様の真皮細胞の多様性を再現した人工皮膚を開発
• 細胞の多様性が生まれることで、皮膚のバリア機能と肌の弾力性が向上する事を発見
• 細胞の多様性のある皮膚では、ビタミンCによる皮膚バリア機能と肌弾力の改善効果が増強されることを発見

研究の背景

皮膚を構成する細胞は表皮角化細胞、真皮線維芽細胞など、その形や機能によって大まかに分類されてきました。近年、単一細胞遺伝子発現解析などの技術が発達した結果、同種に分類された細胞1つ1つには個性と言えるような機能や性質の差が存在することが明らかになりました。興味深いことに、老化とともに真皮の間葉系細胞の個性が失われることが明らかになり、肌の老化や疾患の重要な因子と考えられはじめています。しかし、従来の細胞培養技術では、こうした細胞の多様性を再現・分析できないために、老化との関連性の証明やケア理論の構築が困難でした。さらに、世界的な動物実験削減の流れを受け、生体の複雑さを模倣できる高度な代替試験法が求められています。
そこで本研究では、細胞の多様性維持に血管が重要な役割を果たすと考え、血管付属人工皮膚を構築することで人間の細胞多様性を再現した人工皮膚モデルの構築に着手しました。更に、人工皮膚における血管の有無を比較することで、血管に支えられた細胞多様性が皮膚にどのような影響を与えるのかについて調べました。

結果

血管内皮細胞の導入による、真皮間葉系細胞の多様性を再現した人工皮膚の構築

一般的な人工皮膚は、表皮角化細胞と真皮線維芽細胞の2種の細胞からなる、表皮と真皮の2層モデルです。まず研究チームは、表皮角化細胞、真皮線維芽細胞、臍帯由来血管内皮細胞の3種の細胞を用いて血管構造を持つ人工皮膚モデルを構築しました（図1）。次に、構築した人工皮膚に含まれる細胞を対象に単一細胞RNAシークエンス解析を実施し、真皮に含まれる細胞の性質と多様性を評価しました。生体ヒト皮膚の真皮には多様性のある線維芽細胞と血管周皮細胞が含まれますが、研究用にこれらの細胞を平面培養した細胞では多様性が喪失されていました。その一方で、構築された人工皮膚の線維芽細胞と血管周皮細胞の多様性分布パターンが生体ヒト皮膚と非常に類似したパターンであることが確認されました（図2）。この結果は、従来困難とされていた線維芽細胞と血管周皮細胞の細胞不均一性の再現には、三次元環境と血管と皮膚の細胞間相互作用が重要な役割を果たすことを示しています。

図2．単一細胞RNAシークエンスによるヒト皮膚と人工皮膚の真皮間葉系細胞多様性の比較

血管内皮細胞の導入による、皮膚バリア機能と真皮弾力性の改善

次に、血管の有無による人工皮膚の機能性を比較しました。その結果、肌の保湿バリア機能、透明感等に重要な役割を果たすターンオーバー機能、しわたるみに関わる肌の弾力性について、血管付与による改善が認められました（図3）。

図3．血管導入による人工皮膚モデルの機能性変化

ビタミンCのターンオーバー改善、肌弾力改善作用は、血管付属人工皮膚で増強される

さらに、血管の有無による人工皮膚のビタミンCに対する反応性を比較しました。その結果、肌の保湿バリア機能、透明感等に重要な役割を果たすターンオーバー機能、しわたるみに関わる肌の弾力性について、血管付与によってビタミンCの有用性が増強されることが確認されました（図4）。

図4．血管導入による人工皮膚モデルのビタミンCに対する応答性の変化

今後の展望

本研究により、血管内皮細胞が存在することで線維芽細胞の多様性が誘導され、皮膚の構造や機能の維持、薬剤に対する応答性に決定的役割を果たすことが明らかになりました。本研究は血管の発達や退縮によって、皮膚の老化や疾患が制御されるメカニズムの存在を示唆し、血管に着目した新たなスキンケア理論を支えるものです。
更に、開発された人工皮膚モデルは、従来のモデルよりも人間の皮膚に近い生理反応を示すため、シワ・たるみ改善などの高機能なスキンケア成分の探索や、医薬品の安全性・有効性評価において、動物実験に代わる有力なツールとなり得ると考えています。

論文情報

＜タイトル＞
The heterogeneity of dermal mesenchymal cells reproduced in skin equivalents regulates barrier function and elasticity
＜著者名＞
Shun Kimura, Sachiko Sekiya, Sawa Yamashiro, Tetsutaro Kikuchi, Masatoshi Haga, & Tatsuya Shimizu
＜雑誌＞
EMBO Reports
＜DOI＞
https://doi.org/10.1038/s44319-026-00757-w

用語説明

背景と狙い

当社は胃腸薬の販売を原点として創業以来、長く内服事業領域において生活者の健康に寄り添ってきました。また近年は「薬に頼らない製薬会社」を掲げ、食を通じた健康価値の創造にも注力しており、素材、サイエンス、そして生活者視点を掛け合わせた新たな価値提供に取り組んでいます。
日々の健康維持や疾患予防において、昨今、「食」はますます重要な役割を担うようになってきました。当社では、内服薬やサプリメント、機能性食品の開発に加え、新規素材の探索、TCM（Traditional Chinese Medicine：中医学）の研究など、多様化する生活者ニーズに応えるべく、独自性と安全性を兼ね備えた研究開発を推進しています。今後はさらに、食を通じた健康への貢献を一層強化し、より幅広い健康課題に応える取り組みを進めてまいります。
本講座では、佐藤隆一郎名誉教授がこれまで取り組まれてきた脂質代謝研究や骨格筋機能研究などを基盤に、健康長寿社会への貢献を見据えた、食品機能や生体機能の解明を進めてまいります。さらに、これまでの脂質代謝研究に加え、近年注目が高まる異所性脂肪に関する研究にも力を入れ、健康課題に対する新たなアプローチの可能性を探ってまいります。併せて、科学的根拠に基づく健康価値を社会へ発信していくための産学連携も深めてまいります。
本講座の設置を通じて、当社は食事業における研究基盤を一層強化し、日常の健康維持から未病、軽度疾患、さらには予後のケアに至るまで、人々の健やかな暮らしを支える「食を通じたウェルビーイング」の実現を目指してまいります。

佐藤 隆一郎 名誉教授のコメント

超・超高齢社会を迎えた日本において健康寿命への関心が高まっています。健康寿命を延ばし、幸福感、満足感に満ちた実り豊かな人生を送ることをウェルビーイングと言います。ウェルビーイングを達成するために「食」は大きな貢献をすることが期待されます。日々の食生活において飽食、偏食を繰り返すと生活習慣病発症リスクを高めます。疾病が健康寿命を縮めることは明らかで、バランスのとれた食事を適量摂ることを励行することが大事になります。さらに近年の研究成果より、食品に含まれる微量成分が健康維持に寄与することが示唆されています。これら成分の機能に関する科学的エビデンスを明確に示し、アカデミアと企業が連携して国民のウェルビーイング実現を目指してまいります。

佐藤名誉教授 ご略歴

1985年 東京大学大学院博士課程修了
1986年 帝京大学薬学部 助手
1990年 テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター 博士研究員
1994年 帝京大学薬学部 講師
1995年 大阪大学薬学部 助教授
1999年 東京大学大学院農学生命科学研究科 助教授
2004年 東京大学大学院農学生命科学研究科 教授
2019年 紫綬褒章 受章
2022年 東京大学大学院農学生命科学研究科 特任教授

研究成果のポイント

• ＜実態＞大府市小学生の約3割が眼鏡・コンタクトレンズ等による視力矯正を実施
• ＜生活習慣＞休日にデジタル機器を2時間以上使用する家庭が約半数、屋外活動2時間以上は約2割
• ＜意識と行動＞約9割の保護者が「対策したい」と回答する一方、十分な対策を実施している家庭は半数未満

研究の背景

近年、子どもの近視は社会的課題として注目されています。特に成長期は目の奥行き（眼軸長※2）が伸びやすく、生活習慣の影響を受けやすい時期とされています。
大府市では「健康都市おおぶ」の取り組みの一環として、「子どもの近視予防に関する取り組み」を推進しており、当社はその連携企業として、地域における実態を可視化し、今後の啓発活動に活かすことを目的に本調査を実施しました。

※2 眼軸長：眼球の前後の長さ。一般に長くなるほど近視が進行する傾向がある。

調査概要

本調査は、2025年11月15日、16日の2日間で、愛知県大府市在住の小学1～6年生136名およびその保護者を対象に実施しました。学年および男女比は概ね均等であり、市内小学生の傾向を把握することを目的としています。調査はロート製薬株式会社が実施し、児童の視力矯正状況や生活習慣（デジタル機器使用時間・屋外活動時間等）、保護者の視力把握状況、近視対策への意識および実施状況等についてアンケート形式で回答を得ました。

（注）結果に関して、数値を四捨五入しているため、構成比の合計が100％にならない場合があります。

結果

約3割がすでに視力矯正を実施

図1：眼鏡・コンタクトレンズの使用率および利用用途

調査対象136名のうち、約3割が眼鏡やコンタクトレンズ等を使用しており、その理由の7割が「近視」でした。学年・男女の構成比はほぼ均等であり、大府市全体の傾向の一端を示す結果と考えられます。

休日のデジタル機器利用と屋外活動不足

平日における家庭でのスマートフォンやタブレットなどのデジタル機器の利用時間は、多くの家庭では2時間以内が大半だったのに対し、休日ではデジタル機器を「2時間以上」使用している家庭は約半数にのぼりました。一方、近視抑制に有効とされる「2時間以上の屋外活動」を実施している家庭は2割程度でした。

図2：デジタル機器利用時間と屋外活動時間の分布

意識と行動のギャップ

図3：お子様の視力の把握の程度

図4：近視対策における意識と実行度の乖離

図5：家庭で実施されている近視対策

保護者の8割以上が「子どもの視力を把握している」と回答しており、今回ご参加いただいた大府市の保護者における、子どもの目への関心・意識の高さが確認されました。その把握手段としては約半数が「学校健診」と回答しており、近視の発見が主に学校健診に依存している傾向もうかがえました。
一方で、近視対策については8割以上が「日常的に対策を講じたい」と回答した一方で、実際に「対策を行っている」と回答したのは約半分にとどまり、意識と行動の間に差がある実態が明らかになりました。
加えて、実際に行われている対策は「照明環境の調整」や「デジタル機器使用時間の管理」が中心であり、より効果的とされる「屋外活動の促進」や「眼科での定期受診」は3割未満にとどまりました。
これらの結果から、保護者の関心は高いものの、発見機会が学校健診に偏っていることや、家庭での具体的かつ優先度の高い対策が十分に実践されていない状況が示唆されました。

今後の展望

本調査により、子どもの近視に対する保護者の関心の高さと、その一方で具体的な行動に移すことの難しさが改めて明らかになりました。
今後は、引き続き同市と進めている近視に関する啓発活動を継続していくとともに、より家庭目線かつ無理なく継続できる近視対策行動の啓発、日常生活の中で目の状態を定期的に確認する習慣づくりの啓発を強化してまいります。
ロート製薬は今後も「Connect for Well-being」のもと、地域と連携しながら、子どもと保護者が自らの目の状態を正しく理解し主体的に守ることができる環境整備を通じて、次世代の目の健康づくりに取り組んでまいります。

研究成果のポイント

若齢モデルと比較し、老齢モデルおよびコンドロイチン硫酸合成酵素欠損モデルでは、以下の変化を確認しました。

• 角膜・結膜では炎症が起こりやすい状態になること。
• 結膜では、細胞同士の結びつきが弱まり、バリア機能が低下する可能性があること。
• これらの変化の背景には、コンドロイチン硫酸の性質の変化が関与していること。

研究の背景

コンドロイチン硫酸は、年齢とともに関節軟骨や真皮にて減少することが知られています。目表面では角膜実質に多く存在し、細胞外マトリクス※1として構造や透明性の維持に寄与しています。しかし、分子レベルでの働きについては十分に解明されていません。
今回の研究では、角膜・結膜におけるコンドロイチン硫酸の役割を明らかにすることを目的に、老齢モデルおよびコンドロイチン硫酸合成酵素の一つであるGalNAc転移酵素（CSGalNAcT1）※2を欠損させた遺伝子改変モデル（欠損モデル）を用い、角膜・結膜における網羅的遺伝子発現解析を実施しました。

結果

老齢モデル・欠損モデルでは、角膜・結膜において炎症関連遺伝子の発現が上昇する

若齢モデルと比較して、老齢モデルおよび欠損モデルの角膜・結膜に共通して発現が上昇した遺伝子を解析しました。その結果、角膜・結膜いずれにおいても、炎症関連遺伝子が上昇しており、免疫応答が活性化している可能性が考えられました。

図1：老齢モデル・欠損モデルの角膜・結膜において発現が上昇した遺伝子の解析

老齢モデル・欠損モデルの結膜では、バリア機能※3関連の遺伝子発現が低下する

若齢モデルと比較して、老齢モデルおよび欠損モデルの角膜・結膜に共通して発現が低下した遺伝子を抽出し解析しました。その結果、結膜の表面（結膜上皮）のバリア機能に関わる遺伝子群が低下していることが分かりました（図2）。すなわち、細菌や抗原に暴露された際の防御力が低下している可能性が考えられました。

図2：結膜における、老齢モデル・欠損モデルのバリア関連遺伝子の発現解析

老齢モデル・欠損モデルでは、角膜・結膜におけるコンドロイチン硫酸の性質が変化している可能性

コンドロイチン硫酸は、糖が繰り返し結合した鎖状の構造になっています。そして、その「長さ」や「硫酸化の程度」によって多様な機能を発揮することが知られています。そこで、コンドロイチン硫酸の合成経路に関わる遺伝子について解析を実施しました。その結果、老齢モデルおよび欠損モデルのいずれにおいても、コンドロイチンの鎖を伸ばす酵素（転移酵素）の遺伝子群の発現が低下し、硫酸基を付加する酵素（硫酸基転移酵素）の遺伝子発現が上昇することが分かりました。これらのことから、老齢モデル・欠損モデルの角膜・結膜ではコンドロイチン硫酸の構造および性質が変化していることが示唆されました。

考察

コンドロイチン硫酸は、目の組織を支える重要な成分であり、構造や弾力性の維持に関わっています。今回の研究から、加齢によって角膜・結膜のコンドロイチン硫酸の性質が変化し、炎症が起こりやすくなることが示唆されました。

今後の展望

今後は、今回確認された遺伝子発現の変化が、角膜・結膜の組織構造や機能にどのような影響を及ぼすのかをより詳細に研究していく予定です。
ロート製薬は、コンドロイチン硫酸をはじめとする、目の健康維持に重要な成分の研究を継続・発展させることで、加齢に伴う目の変化の理解を深め、病態解明や医薬品開発に繋げていきます。

用語説明

研究成果のポイント

月経随伴症状に関する受診判断を客観化することを目的に、症状や生活への影響を統合した受診勧奨評価指標を開発しました。

• 月経痛の程度、鎮痛薬服用頻度、日常生活への支障などを基に、統計学的手法により受診勧奨評価指標を構築
• ROC解析の結果、本指標は従来の月経困難症スコア（AUC=0.916）と比較して、より高い判別性能（AUC=0.970）を示した
• 本指標は疾患の有無を診断するものではないが、女性が自身の症状を客観的に把握し、適切な医療アクセスを検討するための判断材料となる可能性を示した

研究の背景

月経困難症は、月経に随伴して生じる下腹部痛や腰痛を主症状とする病的症状を指し、子宮内膜症や子宮腺筋症などの疾患を伴った「器質性月経困難症」と、器質性疾患を認めない「機能性月経困難症」に分類されます1）。器質性月経困難症の場合、原因疾患の進行に伴い疼痛の慢性化や生殖機能への影響が生じる可能性があることから、早期診断と適切な治療介入が重要とされています。また、機能性月経困難症は主にプロスタグランジンの過剰産生による子宮収縮を原因とした強い痛みを伴い、学業や就労への支障に繋がることがあります。
月経のある女性の約7割が月経時に何らかの痛みを経験しているとされる2）一方で、自身の痛みの程度を他者と比較する機会は乏しく、「月経痛はあって当然」という社会的通念も根強く存在しています。医療機関を受診するか否かは依然として本人の主観的判断に委ねられており、受診率は必ずしも高いとはいえません。強い月経痛を放置することは女性のQOL低下を招くだけではなく、場合によっては疾患の進行に繋がる可能性が指摘されています。
現在、日常生活への支障度と鎮痛薬の使用頻度を基に重症度を評価する「月経困難症スコア」が月経困難症の簡易な指標として臨床現場で用いられています。月経困難症スコアは2問の項目に回答することで、簡易に評価することができるメリットがありますが、症状による日常生活への影響や困りごとを項目に加えることで、より判別性能が高い受診勧奨評価指標の開発が可能なのではないかと考えました。そこで本研究では、従来用いられている指標を参考にしつつ新たな評価項目を加えることで、より判別性能が高い受診勧奨評価指標の開発を目指しました。

方法

月経痛を有する女性を対象として観察研究を行いました。対象者に対し、月経随伴症状や日常生活への影響、鎮痛薬の使用状況等に関する詳細なアンケート調査（全項目数：37問）を行うとともに、経腟超音波断層法検査を実施し、子宮内膜症や子宮腺筋症を含む器質的所見の有無を評価しました。
月経困難症で医療機関を受診している群と、月経痛を有しながら医療機関を受診していない群の2群間でアンケート結果を比較し、両群間に有意差が認められたアンケート項目を抽出しました。抽出した項目をスコア化し、受診勧奨評価指標を作成しました。その上で、ROC解析（Receiver Operating Characteristic解析）を用いて、開発した受診勧奨評価指標と、従来用いられている「月経困難症スコア」についてROC解析を行い、両指標のAUCを比較することで、判別性能を比較しました。さらに、経腟超音波断層法検査の結果との比較により、本指標による器質性疾患予測の限界についても検討しました。

結果

月経随伴症状に関するアンケート調査（全項目数：37問）において、月経困難症であり医療機関を受診している群と、月経痛を有しながら医療機関を受診していない群を比較した結果、日常生活への支障や鎮痛薬の使用状況、月経時の随伴症状などに関する11問のアンケート項目において、両者の間に有意な差が認められました。これらの有意差が認められたアンケート項目についてスコア化を行い、受診勧奨評価指標を作成しました（図1）。
ROC解析による評価の結果、本研究で作成した受診勧奨評価指標は、従来用いられている月経困難症スコアと比較して高いAUC値を示しました（本研究で開発した受診勧奨評価指標のAUC=0.970, 月経困難症スコアのAUC=0.916, 図2）。これは、本指標が医療機関受診の必要性が高い対象者を、より適切に識別できる可能性を示唆しています。
一方で、経腟超音波断層法検査で器質性所見がある方すべてを受診勧奨評価指標において受診勧奨対象と判断することはできておらず、本指標のみで器質性疾患の有無を正確に予測することには限界があることも明らかとなりました。疾患でないことを保証するものではないが、受診を後押しするものになることを期待します。

図1：開発した受診勧奨評価指標

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果により、月経痛をはじめとする月経随伴症状について、女性自身が「受診すべきかどうか」を客観的に判断できる新たな評価指標が示されました。本指標は、月経痛を我慢している状態を可視化し、適切な受診行動を促すことにより、生活の質の低下や疾患進行リスクの軽減に寄与することが期待されます。女性の悩みに寄り添った取り組みを行ってきたロート製薬は、本研究を通じて、女性が自らの身体を理解し、主体的にケアできる社会の実現に貢献していきたいと考えています。

用語説明

参考文献

研究成果のポイント

• ヒト皮脂中の主要な遊離脂肪酸量と炎症性コメド数との間に、有意な正の相関を確認。
• ヒト皮脂に含まれるステアリン酸はヒト表皮角化細胞においてIL-8の遺伝子発現を上昇。
• ビタミンCとアゼライン酸の組み合わせはビタミンC単独と比較して誘導されたIL-8の遺伝子発現を有意に抑制。

研究の背景

皮脂は皮膚の保湿に寄与していますが、その構成要素の一つである遊離脂肪酸は、過剰に産生・分泌されると皮膚（毛穴を含む）における炎症と関連することが報告されています。一方で、皮脂中には多様な遊離脂肪酸が存在するため、炎症と関連する遊離脂肪酸については、十分に明らかになってはいませんでした。そこで本研究では、①ヒト皮脂中の遊離脂肪酸量と炎症性コメド数との関連性、②遊離脂肪酸がヒト表皮角化細胞において引き起こす炎症反応（IL-8遺伝子発現）ならびに、③この反応に対するビタミンCとアゼライン酸組み合わせによる抑制効果について検討致しました。

結果

結果1：ヒト皮脂中の主要な遊離脂肪酸量と炎症性コメド数が正に相関することを確認

炎症性コメドとヒト皮脂由来の遊離脂肪酸との関連性を明らかにするため、日本人女性50名を対象に顔の炎症性コメドの計測および遊離脂肪酸の分析を行いました。その結果、主要な遊離脂肪酸であるミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の総量が炎症性コメド数と有意に正に相関することが確認されました。

図1：主要な遊離脂肪酸（ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸）の総量と炎症性コメド数の相関

結果2：ヒト皮脂に含まれるステアリン酸はヒト表皮角化細胞においてIL-8の遺伝子発現を上昇させた

結果1で相関が示されたことから、次にミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が皮膚細胞に及ぼす影響について検討しました。ヒト表皮角化細胞にこれらの遊離脂肪酸を添加し、炎症因子であるIL-8の遺伝子発現を評価しました。その結果、ステアリン酸が顕著にIL-8の遺伝子発現を上昇させることが明らかとなりました。

図2：ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸によるIL-8遺伝子発現への影響

結果3：ビタミンCとアゼライン酸の組み合わせはビタミンC単独と比較してステアリン酸によって誘導されるIL-8の遺伝子発現を抑制した

結果2でIL-8の遺伝子発現が高かったステアリン酸をモデル遊離脂肪酸として、ステアリン酸によって誘導されるIL-8の遺伝子発現に対するビタミンCおよびアゼライン酸の効果を評価しました。その結果、ビタミンCとアゼライン酸の組み合わせは、ビタミンC単独と比較してステアリン酸によって誘導されるIL-8の遺伝子発現を有意に抑制することが確認されました。

図3：ビタミンC・アゼライン酸によるステアリン酸誘導IL-8の遺伝子発現抑制効果

考察・今後の展望

本研究により、ヒト皮脂中の主要な遊離脂肪酸が皮膚（毛穴を含む）における炎症（炎症性コメド）と関連することが示されました。また、ヒト表皮角化細胞において、ビタミンCとアゼライン酸の組み合わせはビタミンC単独と比較して、ヒト皮脂中に含まれるステアリン酸によって誘導されたIL-8の遺伝子発現を有意に抑制することが明らかになりました。
当社は今後も肌の基礎研究を継続的に深化させることで、より高い実効性と実感価値をもたらすスキンケア研究を進めてまいります。

用語説明

研究成果のポイント

• 眼刺激性試験（STE試験法※4）のin vitro※5試験データを用い、化学物質の眼刺激性を化学構造情報のみから予測するin silicoモデルの新たなプロセスを開発
• 区分1※2の予測モデルと区分外※3の予測モデルを組み合わせた新たな高精度予測モデルの有効性を確認
• 難溶性物質だけでなく合成できない化学物質等、多くの化学物質について、事前に眼に対する毒性予測やスクリーニング評価の可能性を見出した

研究の背景

眼刺激性評価において、経済協力開発機構（OECD）テストガイドラインに基づくin vitro代替法試験法は、一定の有効性を示す一方で、難溶性物質など適用できない化学物質が存在するという課題があります。
その課題に対し、機械学習※6を活用したin silicoモデルは、既存データと化学構造情報を活用して毒性を予測できる手法として国際的に期待が高まっている分野です。
これまで我々は、Draize試験※7の動物実験代替法としてガイドライン化されたSTE試験法のin vitro試験データを用い、化学物質の構造情報や物性値等から、眼刺激性を予測するモデルの開発を進めてきましたが、この度、新たに区分1と区分外の双方を高精度に予測できるモデルの構築に取り組みました。

結果

STE試験から得られた毒性分類（GHS分類※8）との一致性を基に、勾配ブースティング決定木系のアルゴリズムを用いた機械学習により、区分1モデルの5％及び0.05％濃度溶液、並びに、区分外モデルの5％及び0.05％濃度溶液のそれぞれのin silicoモデルを作成し、性能を評価した結果、in vivo※9、in vitro、in silico各々の間で評価結果がほぼ等しく、高精度な予測モデルの開発に成功しました。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本モデルは、化学物質の化学構造情報のみを用いてSTE試験を予測することが可能です。
このシステムの活用により、難溶性物質や合成が困難な化学物質の安全性確認のみならず、眼科用成分の候補選定や誤使用時の化粧品の危険性評価への応用が期待されます。

ロート製薬の動物実験代替法への取り組み

当社は、上記取り組み以外にも、コンピュータや情報技術を利用したシミュレーションやデータ解析を行うin silico毒性予測や培養細胞を用いるin vitro評価法、分析機器等を用いて生体物質と化学物質の反応性を評価するin chemico※10評価法を積極的に活用した研究開発活動を推進しています。
お客様のウェルビーイングに貢献できる製品やサービスの提供を継続していくために、動物実験代替法の研究への取組を推進してまいります。

用語説明

研究成果のポイント

• 確立されたin vitro評価法が存在しない“デリケート部位”という未開拓領域において、独自の評価プロセスを設計し、実際の製品開発に応用
• 三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデルを活用し、デリケート部位専用洗浄剤の刺激性を予測
• フェムケア製品の安全性評価基準確立に向け、ガイドライン化や外部連携を見据えた研究推進に期待

研究の背景

図1：体の各部位における皮膚の厚み

近年、デリケート部位のにおいや乾燥、かゆみなどの悩みを解消するため、フェムケア製品への関心が高まっています。一方、デリケート部位は皮膚が非常に薄く（図1）、バリア機能も弱い上、粘膜部位にも隣接していることから、刺激リスクへの十分な配慮が必要とされます。
そのため、フェムケア製品の開発には一般的な皮膚用製品以上の慎重な安全性設計が求められますが、デリケート部位に特化したin vitro試験法は標準化されておらず、製品開発に活用可能な評価系の確立が課題となっていました。
そこで本研究では、ヒト外陰部由来細胞から再構築された「三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデル」を用い、曝露条件や評価手法を独自に検討することで、デリケート部位の刺激性を評価する新たなプロセスを設計し、製品開発に取り入れました。

結果

結果1：三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデルによる刺激性評価

本研究では、自社のデリケート部位専用洗浄剤および敏感肌用洗浄剤を試験サンプルとして用いました。これらの製剤は、いずれも事前の安全性試験にて皮膚刺激性に問題がないことを確認しています（表1）。
三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデルを用いてデリケート部位専用洗浄剤の刺激性評価を行ったところ、細胞生存率が94.8±0.7％と高く、刺激性が低いことが示唆されました。また同一試験条件下における敏感肌用洗浄剤の細胞生存率は80.9±2.4％であり、デリケート部位専用洗浄剤の細胞生存率の方が高い傾向にありました（図2）。なお、健常皮膚の刺激性評価で一般的に用いられる三次元再構築ヒト表皮モデルを用いて、デリケート部位専用洗浄剤および敏感肌用洗浄剤の刺激性評価を行ったところ、細胞生存率はそれぞれ107.2±1.7％および102.4±8.4％と高く、刺激性が低いことが確認されました。デリケート部位専用洗浄剤と敏感肌用洗浄剤の間で、刺激性における有意な差は認められませんでした。

表1：試験サンプル（自社洗浄剤）と各種安全性試験結果のまとめ

図2：三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデルにおける細胞生存率 比較評価（n=3）

結果2：ヒト実使用試験での安全性確認

21～49歳の女性25名を対象に、デリケート部位専用洗浄剤を4週間連用する実使用試験を実施した結果、「ほぼ安全である～安全である」ことが確認されました。

考察

本研究の結果から、三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデルは、三次元再構築ヒト表皮モデルよりも刺激性に対して高い感受性を有することが示唆されました。また、ヒト実使用試験における安全性評価結果と照らし合わせると、三次元培養ヒト膣粘膜上皮モデルを用いたin vitro評価は、デリケート部位専用製剤の開発において、ヒトでの安全性確認に先立つ事前評価法として活用できる可能性が示されました。

今後の展望

今回の研究成果を元に、より実用的で信頼性の高いin vitro評価系を確立し、お使いいただくお客様を中心においた品質、安全性に考慮した製品開発に広く応用していくことを目指します。また、外部機関との連携やガイドライン化を視野に入れて、デリケート部位に使用するフェムケア製品の安全性評価をリードしていきたいと考えています。

研究成果のポイント

• 犬角化細胞においても独自セラミド「ナノ化発酵セラミドプラス」の作用を解明
• 犬の皮膚に対するセラミド合成経路の遺伝子発現上昇、抗炎症、バリア機能改善のアプローチを示唆
• 獣医療におけるスキンケア介入のエビデンス創出、臨床応用への期待

研究の背景

図1：犬の皮膚における「乾燥→掻破→バリア低下→炎症→かゆみ」の負のスパイラルの概念図

これまで動物皮膚分野に関する科学的知見はまだ充分でなく、人の知見をそのまま動物に適用することは、被毛を含め皮膚構造や機能に違いがあり、必ずしも適切ではない可能性があり、動物独自の研究が求められています。
一方で人のアトピー性皮膚炎治療ガイドラインでは、スキンケアが治療および炎症の再燃予防の基本とされており、保湿による皮膚バリア機能の改善が炎症の再燃や増悪の抑制に寄与することが示されています。
犬においても、図１のようなかゆみの負のスパイラルが形成されることが知られています。この悪循環は、皮膚の炎症の慢性化や再発の一因となるため、皮膚バリア機能を維持するスキンケアによる早期介入は皮膚の健康維持の一助となると考えられます。
本研究では、ヒトにおいて蓄積された知見を参考にしながら、犬の皮膚の特性に着目し、犬角化細胞を用いて独自セラミドである「ナノ化発酵セラミドプラス」の作用を多面的に検証することとしました。

結果

結果1：犬角化細胞（CPEK）において、セラミド合成経路遺伝子の発現上昇を確認

独自セラミドである「ナノ化発酵セラミドプラス」の犬角化細胞（以下、CPEK）に対する作用をin vitroにて多角的に評価することを目的として実験を行ったところ、ナノ化発酵セラミドプラスは複数のセラミド合成関連酵素の遺伝子発現を増やす効果があることを見出しました。参考までに、ヒトの皮膚では、図2に示したように主に2つの経路で多くの酵素が働き、セラミドがつくられています。犬の皮膚においてもセラミド混合物はこれらの酵素のうち、A（SPTLC1）とB-1（SMPD1）とB-2（GBA2, GALC）に関して遺伝子発現を増やしていることから、複数の経路を活性化しており、犬においても皮膚に存在する多種のセラミド産生に有益であると考えられます。

図2：犬角化細胞におけるセラミド合成関連遺伝子発現量の変化およびヒトの皮膚でのセラミド合成経路と関連酵素

結果2：CPEKにおいて、バリア機能の改善を示唆

CPEKにおいて、細胞にダメージを加えた後にナノ化発酵セラミドプラスで処置したところ、経表皮水分蒸散量（以下、TEWL）の有意な低下および経上皮電気抵抗（以下、TEER）の有意な上昇が認められ、顕微鏡写真においてもCPEKの回復を促している事が確認できました。このことからナノ化発酵セラミドプラスは犬でも皮膚バリアの健全化に寄与する可能性が示唆されました（図3）。

図3：CPEKにおける経表皮水分蒸散量、経上皮電気抵抗の変化および傷つけた細胞の顕微鏡写真の変化

結果3：グリチルリチン酸ジカリウム（DPG）と併用することで抗炎症効果に関して増強作用を確認

ナノ化発酵セラミドプラスの免疫細胞に対する抗炎症作用を調べるため、犬マクロファージ細胞株を用いて、炎症性サイトカイン産生（IL-6およびIL-8）を確認したところ、陰性コントロール群と比較してナノ化発酵セラミドプラスないしDPG添加群においてIL-6およびIL-8産生の低下が認められ、両者を混合することでその抑制効果はさらに増強されました（図4）。

図4：犬マクロファージ細胞における炎症性サイトカイン(IL-6, IL-8)産生抑制

今後の展望

本研究により、これまで人で確認できていた当社独自セラミドであるナノ化発酵セラミドプラスによるセラミド経路の遺伝子発現上昇および抗炎症作用が、犬の皮膚細胞においても確認されました。ナノ化発酵セラミドプラスは、犬においても、皮膚バリア機能の向上や炎症抑制において重要な役割を担うことが示唆されました。
今後は、犬における臨床応用の可能性をさらに探るとともに、犬種差や年齢差など多様な要因にも配慮し研究を深めてまいります。スキンケアの研究を通じて、科学的根拠に基づき動物の皮膚の健康に貢献し、人と動物の豊かな暮らしを支えていきたいと考えています。

用語説明

※1：当社独自セラミド「ナノ化発酵セラミドプラス（CC）」
大豆や小麦などを原料とする醤油（白醤油）の醸造発酵粕由来である植物由来の天然セラミド（ジヒドロキシリグノセロイルフィトスフィンゴシンおよびセラミド6II）を皮膚への浸透性を考慮し、高圧ナノ化処理した原料

※2：犬角化細胞（CPEK）
犬皮膚の表皮を構成する主要な細胞で、バリア形成や外的刺激からの防御に重要な役割を担う細胞

※3：経表皮水分蒸散量（TEWL）
皮膚バリア機能の指標の一つ。皮膚から水分が蒸発する量を指し、値が高いほど、皮膚のバリア機能が低下していることを意味する

※4：経上皮電気抵抗（TEER）
細胞間の密着性や皮膚バリアの一体性を評価する指標。細胞層を挟んで電流を流した際の電気抵抗値を測定し、値が高いほど、バリア機能が良好である状態を示す

※5：犬マクロファージ細胞株
犬由来マクロファージの株化細胞。マクロファージは体内で異物の処理や炎症反応の制御を担う

研究成果のポイント

• ビタミンC研究の新アプローチ！配合濃度ではなく、細胞内濃度に着目。
• 世界初！イリス根エキスは、色素細胞内のビタミンC量を高めることを確認。
• イリス根エキスとビタミンCの相乗効果により、メラニン生成を抑制することを確認。

研究の背景

ビタミンC（以下、VC）は、細胞の抗酸化、コラーゲン合成やターンオーバー等の健全な皮膚の成長と維持に必須な栄養素であり、ロート製薬は人工皮膚モデルの開発を通じてその重要性を証明してきました（図1）。これらVCの有用性は、肌に塗布することによっても発揮される可能性が示されていますが、効果的な製剤を設計するためには、VCを皮膚の細胞に輸送することが重要となります。そのため、一般的にはVC製剤はVCの高濃度溶解、安定化、皮膚内部への浸透性を高める技術開発が検討され、VCを皮膚細胞が存在する組織内部へ送り届ける技術は直近25年で大幅に進化しました。

図1：人工皮膚モデルを用いた皮膚におけるVCの重要性の確認

図2：細胞に添加したVC濃度と細胞内VC濃度の関係性のイメージ図

図3：細胞がVC濃度を調整するしくみ（イメージ）

しかしながら、皮膚内に送り届けられたVCは必ずしも細胞に活用されるわけではありません。細胞が実際に細胞外から細胞内に取り込んで蓄えるVC量は、細胞外のVC濃度と完全に相関はせず、ある程度細胞外VCが高濃度になると細胞内VCの増加は頭打ちになる事がわかっていました（図2）。これは、細胞がVCの吸収と排出、酸化還元反応のバランスを制御し、細胞内のVC濃度を一定に保つ性質によるものであり、過剰なVCは細胞に入れず排出されてしまうと考えられます（図3）。

この知見は、製品中のVC高濃度化が進む市場において、お客様の求めるVCの細胞内で発揮する“実効濃度”を高めるためには、濃度の上積みとは異なる視点が必要であることを示唆します。そこで私たちは、VCそのものの濃度だけに着目するのではなく、“細胞がVCをより取り込みやすい状態”をつくるという、新しいアプローチを探究しました。

結果

結果1：イリス根エキスが細胞内のビタミンC量を高めることを確認

色素細胞を用いた試験において、細胞内のVC濃度を高める素材がないか約300種類の候補素材を対象にスクリーニングを行ったところ、イリス根エキスにより細胞内VC濃度が153％に増加したことを確認しました（図4）。細胞の取り込み効率を高めることで、実効的なビタミンC濃度が底上げされることが示唆されました。

図4：イリス根エキスによる色素細胞内VC濃度の増加作用

結果2：VCとの相乗効果によるメラニン生成抑制

ヒト色素細胞を用いて細胞内メラニン合成量を確認したところ、ピュアVC単独投与と比較して、イリス根エキスと併用することで、メラニン生成量がさらに低下することが明らかとなりました（図5）。細胞内のビタミンC濃度を高めることが、メラニン生成抑制作用を強めるメカニズムとして働く可能性が示唆されました。

図5：VCとイリス根エキスによるメラニン合成抑制作用

今後の展望

本研究で得られた「細胞内ビタミンC濃度を高める」という世界初＊のアプローチは、今後のビタミンC製剤開発の基盤技術として、広く活用される可能性があります。当社は今後も、お客様の肌悩みに真摯に向き合いながら「ピュアビタミンC※」にこだわり、従来の市場商品とは異なる視点を積極的に取り入れてまいります。そして、より実効性の高い製剤設計の追求と高い実感価値をもたらすスキンケア研究を進めてまいります。

※ピュアビタミンC：肌の中（角層）ですぐに働くビタミンC。「活性型ビタミンC」や「即効型ビタミンC」などとも呼ばれます。

背景

脂肪といえば皮下脂肪・内臓脂肪が中心でしたが、第三の脂肪「異所性脂肪」が臓器横断の健康リスクとして注目されています。エネルギーとして消費されなかった脂肪が筋肉、肝臓、心臓、膵臓、腎臓など「本来つくはずのない場所」に蓄積。各臓器の機能低下や慢性炎症に関与し、フレイル、サルコペニア、不妊、認知、メンタル不調など多領域の疾患への関連が示唆されています。生活習慣病に間接的に関与する内臓脂肪だけでは捉えきれない、臓器横断のリスクであり、情報の断片化や誤解により、生活者が適切な予防行動を取りづらい現状も課題です。
この度、異所性脂肪を「第三の脂肪」として捉え、正しい理解の普及を図るとともに、生活者と産学のパートナーと連携し、予防行動につながる情報発信を行うために、特設サイトを開設いたしました。

特設サイトの概要・特長

• 「異所性脂肪とは何か？」入門コンテンツとして、図解・Q&Aで基礎を整理
• 「異所性脂肪ジャーナル」異所性脂肪の最新知見を更新。
• 「異所性脂肪ラボ」に研究情報を集約。論文・データの紹介
• 共同研究・開発のパートナー募集を明示。企業・研究機関向けの連携窓口を整備

関連施策

セミナー講演

本取り組みに関連し、異所性脂肪に関する正しい理解の普及と研究連携の促進を目的として、「医療・健康 おおさか 産学官連携フォーラム2026」にて講演を予定しています。

医療・健康 おおさか 産学官連携フォーラム2026
日時：令和8年1月27日（火） 14：25～15：15
彩都における新たな研究開発の動き 「機能性素材メタップ®による異所性脂肪ゼロへの挑戦！」
エムジーファーマ株式会社 代表取締役 墨田 康男

生活者向けメディア連動

ロート製薬が発行する「太陽笑顔fufufu」63号（12/1発刊）では、運動の重要性を“異所性脂肪”という切り口から捉えた巻頭特集記事を掲載します。

太陽笑顔fufufuとは？

ロート製薬が生活者の毎日に寄り添い、健康・美容・ライフスタイルに関する情報をわかりやすく届ける生活者向けメディア。誌面（年4回発行）やウェブ・SNSを通じて、最新の知見やセルフケアのヒントをやさしい語り口で紹介しています。「太陽笑顔fufufu」が届ける小さなヒントが、明日の笑顔につながるよう願いを込めて、コンテンツを継続的に発信しています。
URL：https://fufufu.rohto.co.jp/ （本特集のWeb公開は、12月上旬予定）

研究成果のポイント

伝統的薬用素材である冬虫夏草の機能性について検証

• 冬虫夏草（Hirsutella sinensis菌糸体）抽出物が神経突起の伸長を促進した
• 冬虫夏草を投与したゼブラフィッシュで、不安を和らげる作用と学習機能の向上が確認された
• 冬虫夏草が中枢神経系機能をサポートする可能性が示唆された

研究の背景

神経は、中枢神経系における情報の伝達・処理を行う重要な細胞であり、加齢や酸化ストレスなどにより神経突起が退縮すると、認知機能の低下、感覚器の機能低下、不安やうつなど、精神的健康の悪化を引き起こすことが知られています。また、中医学で伝統的に滋養強壮、疲労回復などで食養生から医療まで広く知られている冬虫夏草は、免疫調整や抗酸化作用など多様な生理活性が報告されていますが、中枢神経系への影響については十分な科学的エビデンスがありませんでした。そこで当社は、三重大学大学院地域イノベーション学研究科 西村訓弘教授、ゼブラフィッシュリサーチセンター 島田康人講師らと共に、冬虫夏草の機能性を多角的に検証しました。

結果

ゼブラフィッシュは、哺乳類と共通する神経伝達経路を有し、行動特性の解析に適したモデル動物として、近年その有用性が世界的に注目されています。「新規水槽試験」は不安行動を評価し、「能動回避試験」は学習・記憶を簡便かつ高精度に評価できる方法であり、創薬や機能性素材の研究において重要なツールとなっています。
本研究では、冬虫夏草エタノール抽出物を、神経細胞への分化で使われるPC12細胞に添加して評価したところ、神経突起伸長が促進されることを確認しました（図1）。また、冬虫夏草をゼブラフィッシュに4週間投与し、その後の新規水槽試験により行動変化を評価したところ、上層への移動頻度の増加や行動開始までの時間短縮が確認され、不安様行動の軽減が示されました（図2）。同様に、冬虫夏草をゼブラフィッシュに4週間投与し、学習・記憶の評価法で確立されている能動的回避試験で評価したところ、学習させた刺激を受ける前に回避した回数および刺激を受けた後に回避した回数を合算させた総合スコアの改善が確認され、学習機能の亢進が認められました（図3）。これらの結果より、冬虫夏草（Hirsutella sinensis菌糸体）が中枢神経系機能をサポートする可能性が示唆されました。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究は、加齢やストレスなど様々な要因により神経突起が退縮し、情動や認知のバランスが乱れることが心身の健康を損なう一因であることに着目し、伝統的薬用素材である冬虫夏草の神経機能サポート効果を科学的に検証したものになります。その結果、冬虫夏草に神経突起伸長、抗不安、学習機能向上という複合的な作用があることが確認され、「こころ」と「からだ」の健康を支える中枢神経系の維持に寄与する可能性が示されました。また、古くから伝承されてきた天然素材の知恵を、現代科学により再評価することで、加齢による神経変化やストレスに起因するメンタル不調といった社会的課題に対して、新しいエビデンスに基づくアプローチを提示することができました。
本成果は、神経の健康を軸としたウェルビーイングの実現に向けて、科学的根拠に基づく素材開発や製品設計、さらには予防・未病ケアの発展に貢献することが期待されます。

本研究の経緯

今回の研究は、三重大学とロート製薬が2018年に締結した共同研究の成果の一つになります。本研究は、地域との協働による社会課題の解決と資源活用の取り組みから派生したものであり、科学的根拠に基づく素材価値を創出し、人々のウェルビーイングの実現へ貢献することを目指ししています。

• 三重大学とロート製薬が共同研究を締結

これまでの研究成果リリース

• グロビン蛋白分解物による内臓脂肪蓄積抑制効果を発見
• ロート独自素材のミルクペプチドが成長期の骨を成長させる・赤血球を増やすことを発見！
• 三重県の未利用資源（新姫搾りかす・オリーブ葉）を活用した抗不安研究で新たな可能性を開拓
• 三重県の未利用資源（レモングラス葉）を活用した抗老化研究で新たな可能性を開拓

特記事項

本研究成果は、第42回和漢医薬学会学術大会および第71回日本生薬学会年会にて、ポスター発表されました。

学会名：第42回和漢医薬学会学術大会（2025年8月23～24日）
タイトル：“ゼブラフィッシュ新規水槽試験を用いた冬虫夏草の抗不安作用の評価”
著者名：島田康人^1,2、新海拓郎^2,3、中井美早^2,3、奥西遥香⁴、臧黎清^2,3、深田一剛^2,5、勝崎裕隆^2,4、西村訓弘^2,3
1）三重大学大学院医学系研究科統合薬理学分野, 2）三重大学ゼブラフィッシュリサーチセンター, 3）三重大学大学院地域イノベーション学研究科, 4）三重大学大学院生物資源学研究科, 5）ロート製薬株式会社

学会名：第71回日本生薬学会年会（2025年9月14～15日）
タイトル：“冬虫夏草によるゼブラフィッシュ学習機能向上とPC12細胞神経突起促進作用”
著者名：島田康人^1,2, 新海拓郎^2,3, 中井美早^2,3, 奥西遥香⁴, 臧黎清^2,3, 深田一剛^2,5, 勝崎裕隆⁴, 西村訓弘^2,3
1）三重大学大学院医学系研究科統合薬理学分野, 2）三重大学ゼブラフィッシュリサーチセンター, 3）三重大学大学院地域イノベーション学研究科, 4）三重大学大学院生物資源学研究科, 5）ロート製薬株式会社

研究成果のポイント

• ドライスキンを有する高齢者を対象とした臨床試験を行い、ボディウォッシュと乳液を用いるスキンケアを4週間継続することでスキンフレイルのリスク（SFCスコア、SRRCスコア）が有意に低下し、角層水分量が有意に増加することを確認
• 高齢者が日々のスキンケアを実践することで、スキンフレイルリスクを軽減する可能性を確認
• 予防的スキンケアの啓もうを通じて、高齢者の生活の質向上と看護・介護ケアをはじめとする社会全体への貢献を目指す

研究の背景

超高齢化社会の課題

日本は超高齢化社会を迎え、看護・介護の担い手不足が深刻化しています。看護・介護現場では、皮膚裂傷や褥瘡（じょくそう）などの皮膚トラブルが発生しやすく、治療には専門的な手技と長い時間を要するため、介護者の負担が大きいことが課題となっています。高齢者の皮膚は、加齢に伴う乾燥や栄養状態の変化などにより皮膚バリア機能が低下し、わずかな刺激でも傷つきやすくなる傾向があります。こうした皮膚トラブルを防ぐために、日常的な皮膚観察や体位変換に加えて、「予防的スキンケア」を日常に取り入れることの重要性が高まっています。

「スキンフレイル」という概念

予防的スキンケアを行う上で鍵となるのが、「スキンフレイル」という概念です。スキンフレイルとは、加齢や乾燥によって皮膚が脆弱化し、褥瘡のリスクを高める状態のことで、2019年に提唱されました。スキンフレイルは、適切なスキンケアによって進行を遅らせることが可能（可逆性）とされており、日々のスキンケアが重要となります。
一方で、社内で実施したスキンフレイルに関する認知度調査（n=187）では、「スキンフレイルという言葉も意味も知らない」と回答した人が7割を超える結果となりました。さらに、「言葉も意味も知っている」と答えた人の中で、スキンフレイルが予防可能であることを認識していたのは半数以下にとどまりました。この結果から、高齢者が日々健やかに過ごすため、スキンフレイルにおける予防的スキンケアの重要性を社会全体に広く認知してもらう必要があると考えています。

図1：社員を対象としたスキンフレイルに関する認知度調査結果

日々の「予防的スキンケア」の重要性

今回、皮膚疾患を有しないドライスキンの高齢者を対象とした臨床試験を実施し、日々の予防的スキンケアの有効性を科学的に検証し、その重要性を社会に広く啓発することを目指しました。

結果

結果1：セラミド配合スキンケア製剤の使用で、ドライスキンを有する高齢者のSFCスコア、SRRCスコアが有意に低下した

セラミド配合スキンケア製剤の使用で、連用開始時（介入前）と比較すると連用4週間後（介入後）にSFC（スキンフレイルスクリーニングツール）とSRRC（ドライスキンスコア）の点が有意に低下し、スキンケア製剤の継続的な使用により肌のうるおいが高まり、ハリを与え、スキンフレイルリスクが低下したことが示唆されました（図2、3）。

図2：SFCおよびSRRCによる肉眼的所見評価

※SFC合計スコアとは、乾燥およびハリ低下スコアの合計を指す

図3：被験者のSFC、SRRCのスコア変化と外観例

結果2：セラミド配合スキンケア製剤の使用で、介入後に角層水分量の変化率が有意に増加

介入前と介入後を比較して、角層水分変化量の変化率が有意に増加していました（図4）。

図4：角層水分量の変化

考察

本試験結果は、高齢者が自ら日々適切なスキンケアを継続することにより、皮膚の健康維持やスキンフレイル予防に寄与する可能性を示唆するものであり、介護・看護現場におけるケアの一助となることも期待されます。

今後の展望

今後は、本研究の成果をもとに、深刻なスキントラブルを防ぐ取り組みへの応用を目指します。また、日用品によるセルフスキンケアの重要性を社会に広く伝え、高齢者が日々スキンケアへ取り組む意識の向上を図りながら、研究を継続していきます。科学的根拠に基づく予防的スキンケアの普及を通じて、生活の質向上と社会への貢献を目指します。

特記事項

本研究成果の一部は、2025年8月に開催された第27回日本褥瘡学会学術集会の共催セミナーにて発表しました。

研究成果のポイント

• 日本人2,186人の大規模GWAS解析により日本人特有の白髪関連遺伝子を発見
• 欧米・中南米中心だった従来研究とは異なり、PLXNA1を関連遺伝子として特定
• アジア人向け白髪用製品の開発や診断事業への応用に期待

研究の背景

これまでの白髪に関する遺伝的要因を研究する手法の1つであるGWAS解析は欧米・中南米集団が中心で、アジア人集団での知見は限定的でした。一方、高齢化社会の進展に伴い日本人の白髪への関心が高まっているものの、現在の白髪対策は染毛が主流で、根本的な改善方法は確立されていません。
白髪は最も顕著な加齢現象の一つとして社会的・心理的影響が大きく、「効果的な改善方法がない」現状から、科学的根拠に基づく解決策が強く求められています。
白髪による心理的負担の軽減と生活の質向上への貢献を目指し、日本人特有の遺伝的背景に基づいた白髪メカニズムの解明に取り組みました。

結果

結果1：日本人大規模GWAS解析によりPLXNA1遺伝子を特定

日本人2,186人を対象とした白髪に関するアンケートおよびGWAS解析を実施しました。結果、白髪との関連性の高い遺伝子として、PLXNA1遺伝子を確認しました（図1）。これまで神経系の発達に関わることが知られていたPLXNA1遺伝子が、白髪形成に関与する可能性を世界で初めて明らかにしました。

図1：白髪の遺伝的背景の探索

結果2：Sema-plexinシグナル経路の白髪メカニズムへの関与を示唆

Sema-plexinシグナルのメラノサイトでの作用を調べるために、培養メラノサイト※5を用いた評価を行いました。PLXNA1のリガンドであるSema-3A（以下、Sema III）をメラノサイトに添加したところ、メラノサイトの突起伸長を有意に抑制する結果が得られました（図2）。

図2：Sema III添加によるメラノサイトの形態変化

今後の展望

本研究成果により、日本人特有の遺伝的背景に基づいた白髪の根本的メカニズムが解明されました。今後は、Sema-plexinシグナル経路を標的とした白髪ターゲット製品の開発を目指します。
従来の染毛による対症療法とは異なり、メラノサイト機能の維持・活性化による根本的なアプローチにより、「隠す」から「予防・改善する」への市場パラダイムシフトをリードしていきます。

用語説明

※1：大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS解析）
ゲノム全体にわたって遺伝子の違いを網羅的に調べ、病気や体質との関連を統計学的に解析する手法。大規模な集団を対象とすることで、疾患や形質に関わる遺伝的要因を特定できる。

※2：白髪関連遺伝子Plexin-A1（PLXNA1）
今回新たに白髪との関連が発見された遺伝子。本来は神経系の発達に関わることが知られていたが、同じ神経堤細胞＊由来のメラノサイト（色素細胞）の機能制御にも関与することが明らかになった。
＊神経堤細胞 胚発生過程で神経管の背側から生じる多能性幹細胞。メラノサイト、末梢神経系、顔面頭蓋骨などの多様な組織に分化する。

※3：semaphorin（Sema）-plexinシグナル経路
神経系の発達や血管新生などに関わる細胞間コミュニケーションシステム。Semaタンパク質がPlexinレセプターに結合することで、細胞の移動や突起の伸長を制御する。

※4：一塩基多型（SNPs）
SNP（Single Nucleotide Polymorphism：一塩基多型）とは、ゲノムDNA配列の中で、個体間または集団間で1塩基（A・T・G・C）の違いが見られる領域のことを指す。SNPの一部は遺伝子発現量やタンパク質機能に影響を及ぼし、体質の違い、疾患感受性や薬物応答の個人差の要因となる。

※5：メラノサイト
皮膚や毛髪に色素（メラニン）を供給する色素細胞。毛根部では毛母細胞にメラニンを受け渡すことで毛髪に色をつける。加齢とともに機能が低下し、白髪の原因となる。

研究成果のポイント

• 香り成分ラクトン前駆体である「プレラクトン」に新しい機能性を発見
• プレラクトンはニオイ悩みにつながる酸っぱい・ツンとした「不快臭」の一部を低減させると同時に甘い香りへ変換される
• デオドラントなど体臭対策製品への応用に期待

研究の背景

図1：プレラクトンがラクトンへ変化するイメージ図※4

近年、身だしなみに対する意識の高まりから体臭対策のニーズが増大し、さまざまな製品が使用されています。さらに、自身の「体臭」に悩みを持っている女性が一定数いることがわかっており※2、女性のニオイ悩みに寄り添う研究が求められています。
当社のこれまでの体臭研究では、女性の体臭に含まれる甘い香りを放つ成分「ラクトン」が年齢と共に減少していることを発見し、女性の年齢による体臭変化にはラクトンが関わっていることを明らかにしました※3。さらに、ラクトンの前駆体で無臭の物質、「プレラクトン」が人の肌の上でラクトンに変化することを発見し、ラクトンとプレラクトンを組み合わせることでラクトンの香りが長時間持続することを明らかにしてきました※4。
しかし、ラクトンの「香り」を補うだけでは根本的なニオイ悩みの解決策とはなりません。そこで今回、単に「香り」を補うだけではなく、ニオイ悩みにつながる酸っぱい・ツンとした「不快臭」に着目し、化学的に低減する新技術の探索を行いました。

※2：20代～60代女性へのニオイ意識に関する調査「体臭」について悩みを持っている方の割合48.3％（N=10,000、ロート製薬調べ）
※3：女性の「若い頃のニオイ」を解明！「若い頃の甘いニオイ」の正体は「ラクトンC10／ラクトンC11」30代以降で「ラクトンC10／ラクトンC11」が減少し体臭が変わる（2018年2月14日リリース）
※4：「プレラクトン™※1」は肌の上で若い頃の甘いニオイ「ラクトン※2」に変化する（2023年11月8日リリース）

結果

結果1：悪臭成分の酸にプレラクトンを添加すると各酸の量が減少することを発見

不快な皮脂や汗のニオイに起因する4種の酸（酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、4-メチル-3-ヘキセン酸）を悪臭成分として選定し、プレラクトンを添加したところ、コントロール（水）を添加したものと比較して、各酸の濃度が低下することが確認されました。（図2）

図2：悪臭成分の酸にプレラクトンを加えたときの酸濃度

結果2：悪臭成分の酸にプレラクトンを添加するとラクトンが発生することを確認

悪臭成分の酸の混合物（酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、4-メチル-3-ヘキセン酸）にプレラクトンを添加したところ、コントロール（水）を添加したものと比較して、ラクトンの量が優位に増加することが確認されました。（図3）

図3：悪臭成分の酸にプレラクトンを加えたときのラクトン量

結果3：プレラクトンによって悪臭成分の不快度が減少することを官能評価にて確認

綿球に悪臭成分の酸を添加したものと悪臭成分＋プレラクトンの混合物を添加したものを用いて9段階快・不快度表示法を行ったところ、悪臭成分とプレラクトンの混合物では優位に不快度が減少することが確認されました。（図4）

図4：9段階快・不快度表示法による官能評価の結果

考察および今後の展望

本研究により、プレラクトンは人の肌の上で女性の体臭に含まれる甘い香りのラクトンに変化するだけではなく、酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、4-メチル-3-ヘキセン酸といった悪臭成分の酸を減少させることでニオイ悩みにつながる酸っぱい・ツンとした不快臭の一部を低減すると考えられます。これにより、制汗や殺菌作用のようなニオイの元を抑制する方法や、香料のマスキング効果で不快なニオイを快適な香りに変える方法に加えて、不快臭を低減させながらラクトンを補うという、新たなニオイ悩みに対するアプローチの可能性が示唆されました。
今後もラクトンの新しい機能の探求を続け、新しい価値の提案を行って参ります。さらに、従来の発生したニオイに対するアプローチだけではなくニオイが気にならない体づくりなど、既存の枠を超えて新しい技術を提供できるよう、お客様の悩みを根本的に解決するための研究開発を続けてまいります。

研究成果のポイント

• 三重県農林水産部フードイノベーション課からの紹介を受け、未利用資源であるレモングラス葉の機能性を検証
• 筋肉量が減少し、筋力と身体能力が低下した状態であるサルコペニアの増加が社会問題になる中、レモングラス葉抽出物に抗老化作用があることを、老化誘導筋芽細胞、老化ゼブラフィッシュモデルで確認
• 研究成果は、地域資源を活用した健康な体づくりを支える製品・サービスの開発に活用していく

研究の背景

三重県は温暖な気候と肥沃な土壌に恵まれ、多彩な農産物が生産されています。しかし、その一方で、市場に流通しない未利用資源の活用が課題となっています。これらの資源を有効活用することで、地域経済の活性化に貢献できると考えられます。本研究では、未利用天然資源の機能性評価を行い、新たな健康価値の創出を目指しました。 近年、加齢による筋力の低下状態を指す「サルコペニア」は、超高齢化社会における健康寿命を延ばす上で重要な課題となっています。そこで、三重県農林水産部フードイノベーション課からの素材紹介を受けて、三重大学との共同研究の中で、細胞ならびにゼブラフィッシュを用いた筋肉の抗老化効果の評価を実施しました。

結果

ゼブラフィッシュは、医学・生理学・薬理学の分野で広く利用されるモデル生物であり、哺乳類と類似した老化プロセスを持つため、個体レベルでの老化研究や抗老化素材の探索において有用なモデル生物として知られています。本研究では、老化誘導筋芽細胞および老化ゼブラフィッシュモデルに対して、レモングラス葉のエタノール抽出物に老化細胞に特異的に存在する老化関連β-ガラクトシダーゼ（SA-βgal）の発現を抑制することが確認されました。これらの結果から、レモングラス葉には筋肉に対する抗老化作用がある可能性が示されました。

図1：レモングラス葉エタノール抽出物による老化細胞におけるSA-βgalの発現抑制

図2：レモングラス葉抽出物およびその活性画分による老化モデルゼブラフィッシュにおけるSA-βgalの発現抑制

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

今回の研究で明らかになった三重県内未利用資源（レモングラス葉）が有する抗老化については、筋力低下や加齢関連疾患の予防支援につながる製品やサービスの開発に活用し、地域社会のウェルビーイング向上に貢献していきます。

本研究の経緯

今回の研究は、三重大学とロート製薬が2018年に締結した共同研究の成果の一つになります。本研究は、地域との協働による社会課題の解決と資源活用の取り組みから派生したものであり、科学的根拠に基づく素材価値の創出により、地域貢献とウェルビーイングの両立を実現することを目指しています。

• 三重大学とロート製薬が共同研究を締結

これまでの研究成果リリース

• 三重県の未利用資源（新姫搾りかす・オリーブ葉）を活用した抗不安研究で新たな可能性を開拓

特記事項

本研究成果は、2025年6月27～29日に、第9回日本老年薬学会学術大会にて、ポスター発表されました。

タイトル：“老化細胞とゼブラフィッシュを用いたレモングラス抽出物の抗老化作用の発見”
著者名：島田 康人1), 2)、中井 美早3)、渡邊 毅4)、臧 黎清2), 3)、深田 一剛2), 5)、勝崎 裕隆2), 4)、西村 訓弘2), 3)
1）三重大学大学院医学系研究科統合薬理学分野、2）三重大学ゼブラフィッシュリサーチセンター、3）三重大学大学院地域イノベーション学研究科、4）三重大学大学院生物資源学研究科、5）ロート製薬株式会社

研究成果のポイント

• 腸内環境を介した自然由来素材の機能性を、個人差も踏まえて評価
• 自然由来素材ごとに腸内環境の個人差による影響の受け方が異なる可能性を示唆
• 冬虫夏草やアメリカ人参など複数の自然由来素材が短鎖脂肪酸産生を促進

研究の背景

腸内細菌叢は免疫機能や代謝機能、さらには脳機能など腸のみならず全身の健康維持に寄与しており、特に腸内細菌のエサとなるプレバイオティクス素材に注目が集まっています。一方、自然由来素材は経験則に基づいて様々な症状に使用されてきたものの、その効果のメカニズムに関する科学的根拠は十分ではありませんでした。そこで本研究では、自然由来素材がもたらす腸内環境への影響について、腸内細菌叢および腸内代謝物質への影響を多角的に検証することを目的としました。

結果

6名の異なるヒト便を用いたin vitro培養試験「MGScreening™」により、各素材がもたらす腸内環境への影響を比較解析し、腸内細菌叢および短鎖脂肪酸産生量への影響を明らかにしました（図1）。本研究では、自然由来素材の種類よりも腸内細菌叢の個人差が大きく影響を与えるケースも認められた一方、特定の自然由来素材では個人差を超えて各エンテロタイプ（※1）に共通の影響をもたらすことも明らかになりました。（図2）。主要な腸内代謝物質の一つである短鎖脂肪酸は、腸管バリア機能の強化や免疫機能の調整、肥満や糖代謝機能の改善など、多様な健康効果が知られています。ヒト腸内における主要な短鎖脂肪酸である酢酸、プロピオン酸、酪酸それぞれの産生量を調べたところ、素材ごとに異なる傾向が認められました。短鎖脂肪酸のうち酪酸は、腸管のエネルギー源として働くだけでなく、免疫細胞の機能や腸管バリア機能の強化などに関与していることが知られています。Lok Mei Pa Pills（LMP）を添付したサンプルでは特に高い酪酸産生が認められ、免疫機能増強や腸内環境改善への応用が期待される結果となりました（図3）。

※1：エンテロタイプ：個人における腸内細菌叢の特徴を表す指標の一つ。人種に関わらず、欧米やアジア諸国の人々の腸内細菌叢はBacteroides属、Prevotella属、Ruminococcus属のそれぞれが優勢な3つのタイプに分類される。

図1：本研究で採用したヒト便in vitro培養試験系の概要

表1：本研究で使用した被験品

図2：無添加条件と比較した各検体における腸内細菌・腸内代謝物質への影響

図3：自然由来素材をヒト便と共に培養した際の培地中の酪酸濃度

なお、腸内細菌叢は食事や生活習慣などに影響を受けるため個人差が大きく、食品素材等による応答も異なることがわかっています。今回の研究で用いた便検体はBacteroides、Prevotella、Ruminococcusの3エンテロタイプすべてに対応する便検体を採用することで、幅広い人々を代表する腸内環境での評価を実施しました。したがって、得られた結果は汎用性が高く、特定の腸内環境を有する層に限らず幅広い応用が期待できると考えています。

今後の展望

パーソナライズド・ニュートリション市場が広まりつつある中、本研究により自然由来素材が腸内細菌叢に作用し、腸管バリア機能の強化や免疫機能の調節などに寄与する短鎖脂肪酸量の増加を促すことが、ヒト便in vitro培養試験「MGScreening™」により明らかになりました。今後は自然由来素材のヒト介入試験や症例集積を通じた臨床的有用性の検証を実施することで、腸内環境の可視化と科学的根拠に基づく個別最適化素材提案による次世代型パーソナライズド・ヘルスケアへと展開していきます。

ロート製薬株式会社は今後も素材開発と科学的アプローチを両立した研究を続けることで、機能性食品や化粧品等の処方開発、製品開発へ応用してまいります。
株式会社メタジェンは、腸内細菌叢の機能を明らかにするための研究開発とその事業化を様々な企業と共創することで、腸内環境に合ったヘルスケアをあたりまえにすべくさらに邁進してまいります。

株式会社メタジェン 会社概要

研究成果のポイント

• HA4が光老化した皮膚で増加する炎症性マクロファージの分極誘導を抑制し、炎症性サイトカインの発現を低下させることを確認
• HA4が光老化で低下する繊維芽細胞のコラーゲン産生能を改善することを発見
• HA4を配合した光老化対策のスキンケア製品開発への応用に期待

研究の背景

「超低分子ヒアルロン酸（HA4）」へ着目

ヒアルロン酸はその高い保水力から保湿成分として様々なスキンケア製品に広く利用されてきました。さらに、ヒアルロン酸は分子量の違いによって多様な生理活性を持つことが明らかになってきており、当社でも紫外線による炎症の抑制など様々な機能を発見してまいりました※3。中でも、高分子ヒアルロン酸の抗炎症作用に関する研究は数多く報告されている一方で、低分子ヒアルロン酸に関する研究例は少なく、超低分子ヒアルロン酸であるHA4に関する皮膚への研究例についてはさらに限られています。

将来の肌に大きな影響を及ぼす「光老化」とマクロファージ

皮膚の老化には、加齢による「自然老化」に加えて紫外線などの外的要因による「光老化」が関与しており、特に顔や手など日光にさらされる部位の老化の大半は光老化によるものと報告されています（引用文献1）。さらに、日本の地表に到達する紫外線量は年々増加しており、皮膚における光老化の制御は美容および健康の観点から重要な課題です。
近年の研究で、皮膚の光老化において真皮に存在するマクロファージの免疫応答が重要な役割を果たすことが指摘されています。光老化が進行した皮膚では、炎症を引き起こすM1マクロファージ※4が優位になり、抗炎症性のM2マクロファージ※5とのバランスが崩れている状態にあります。このマクロファージバランスの乱れは、コラーゲンの産生・分解といった代謝機構（コラーゲンリモデリング※6）に悪影響を及ぼし、皮膚の弾力性低下など、光老化特有の症状を引き起こす一因であると考えられています。

HA4が導く新たな皮膚老化制御

本研究では、HA4がマクロファージの分極・性質を調整することで、線維芽細胞によるコラーゲンリモデリングを間接的に改善するという新たなメカニズムに着目しました。これは、紫外線による直接的なダメージに加え、免疫細胞と線維芽細胞との間の相互作用（クロストーク）を介した老化促進のプロセスに着目した、新しいアプローチです。（図1）

図1：紫外線の肌への影響とヒアルロン酸の機能

結果

結果1：HA4がM1マクロファージの分極および炎症性サイトカイン産生を部分的に抑制することを発見

まず、炎症性のM1マクロファージへの分極誘導過程にHA4を添加したところ、M1マクロファージの代表的な炎症性サイトカインであるIL-6の遺伝子発現量が有意に低下することが確認されました。（図2）

図2：各マクロファージ群における炎症性サイトカイン（IL-6）の遺伝子発現量の比較

結果2：炎症を起こした肌細胞で、コラーゲンが減る仕組みとHA4の働きを解明

次に、M1マクロファージが分泌する炎症性因子の影響を検証するため、その培養上清（M1）をヒト皮膚の線維芽細胞に添加した結果、添加しないもの（Control）に比べて、炎症性サイトカイン（IL-6、IL-8）の発現が上昇し、コラーゲン分解に関わる酵素であるMMP-1の発現も増加しました。
一方で、HA4処理したM1マクロファージ由来の上清（M1+HA4）を用いた場合、これらの炎症性サイトカインおよびMMP-1の発現は有意に抑制されました。（図3）

図3：各マクロファージ上清を添加した線維芽細胞における遺伝子発現量の比較

さらに、免疫蛍光染色と蛍光顕微鏡による観察の結果、通常の線維芽細胞が産生するコラーゲン線維（Control）と比較して、M1上清を添加した条件ではコラーゲン線維の量が減少していることが確認されました。一方、M1+HA4上清の条件では、コラーゲン線維の形成が改善されていることが明らかとなりました。（図4）

図4：各上清添加した線維芽細胞のコラーゲン線維形成の比較

考察

本研究により、HA4がM1マクロファージの炎症誘導と、それに伴う線維芽細胞におけるコラーゲン分解の促進を抑制する作用を持つことが示されました。
特に、M1マクロファージから放出されるIL-6などの炎症性サイトカインが線維芽細胞でのMMP-1などの発現を高めることで、肌の弾力性を担うコラーゲン線維の形成が阻害されるというメカニズムが明らかになりました。これは、光老化に伴うシワやたるみの形成メカニズムの一端を解明する結果といえます。
一方で、HA4がM1マクロファージの炎症性変化を制御し、それを通じて線維芽細胞におけるコラーゲン線維の維持・再形成を促進することから、HA4は単なる保湿成分にとどまらず、抗炎症・抗光老化成分として新たな機能性を有する可能性があると考えられます。（図5）

図5：HA4の光老化抑制効果を示すグラフィカルサマリー

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果は、超低分子ヒアルロン酸であるHA4が単なる保湿成分ではなく、光老化に起因する炎症やコラーゲンリモデリングを制御する新たな成分として、スキンケア製品へ応用される可能性が期待されます。
また、光老化に関与する皮膚の細胞間相互作用(クロストーク)について理解を深めることで、皮膚老化メカニズムの解明にも貢献すると考えます。今後、本研究が進展すれば、高齢化社会において健やかな肌を維持するための科学的基盤となることが期待され、美容・健康の両面から人々の生活の質（QOL）の向上に寄与することが望まれます。

特記事項

本研究成果は、愛媛大学大学院医学系研究科皮膚科学 武藤潤先生との共同研究によるものです。
2025年6月5日に国際的なオープンアクセス科学誌である「Frontiers in Immunology」（電子版）に掲載されました。
タイトル：Targeting Inflammatory Macrophages with Hyaluronan Tetrasaccharide: Effects on Fibroblast Collagen Degradation and Synthesis
著者名：Eiko Uno, Florence Kim, Mihoko Yoshino, Yasunari Sato, Masao Hashimoto, Kenji Watanabe, Yoichi Mizukami, Jun Muto
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1592751/abstract

用語説明

※1 オリゴヒアルロン酸4糖（HA4）：ヒアルロン酸の最小単位である4つの糖が結合した、超低分子ヒアルロン酸。通常のヒアルロン酸よりも小さいため、肌への浸透性が高く、特有の生理活性を持つと考えられている。

※2 光老化：紫外線による慢性的な皮膚ダメージによって引き起こされる老化現象。シワ、シミ、たるみなどの原因となり、通常の加齢による自然老化とは異なるメカニズムで進行する。

※3 ロート製薬のヒアルロン酸研究リリース：
ヒアルロン酸による紫外線誘発性炎症因子の抑制（2017年3月）
超低分子ヒアルロン酸（HA4）の紫外線ダメージ抑制効果（2020年7月）

※4 M1マクロファージ：免疫系の細胞の一種で、炎症を促進する性質を持つ。皮膚の炎症反応や老化プロセスに関与していると考えられている。

※5 M2マクロファージ：免疫系の細胞の一種で、炎症を抑制し、組織修復や再生を促進する性質を持つ。

※6 コラーゲンリモデリング：皮膚中のコラーゲン線維の分解と再生のバランスを調整するプロセス。このバランスが崩れると、シワやたるみの原因となる。

引用文献1
Reiche L, Sebaratnam D. Photoaging and Sunscreen. Research Review Educational Series. 2020. Available from: https://www.researchreview.co.nz

研究成果のポイント

• 毛髪の成長に関わるPlGF産生促進作用を持つ植物エキス（オウバク・チンピ）を発見
• 新しい科学的アプローチに基づく育毛剤開発への応用に期待
• ビタミン研究によって得られた知見を応用

研究の背景

図1：PlGF産生促進による毛髪成長機構

当社は性別や年齢に関わらず毛髪に悩みのあるお客様に寄り添うべく、長年にわたりヘアケア研究を進め、シャンプーなどの洗浄剤に留まらず、発毛剤や育毛剤など様々なアプローチで製品を世の中に送り出してきました。近年好調に推移している発毛・育毛剤市場ですが、成分や価格、効果など様々な要因から、悩みを持つ人が自由に製品を選べていないという現状があると考えました。今回、このような課題を解決するためにこれまでの研究結果から毛球部のPlGF/VEGFR-1経路（図1）に着目し毛乳頭細胞のPlGF産生促進について研究を進めることにしました。

「PlGF（Placental Growth Factor：胎盤増殖因子）」とは？

毛包の底部にある髪の形成において重要な役割を担う毛乳頭細胞でつくられます。髪のもとになる毛母細胞に存在する受容体VEGFR-1に結合することで、毛母細胞の増殖を促進し、髪の成長をサポートする因子です。
他の成長因子に比べ毛髪関連の報告が少ない因子ですが、当社はその可能性にいち早く注目しこれまで研究を進めてまいりました。

結果

植物エキスである「オウバク・チンピ」がPlGFの産生を促進した

自然界に存在する素材の数ある候補の中から、毛乳頭細胞に作用しPlGFの産生を促進する植物エキスの探索を行ったところ、オウバク・チンピにその作用があることを見出しました。ヒト頭髪毛乳頭細胞にオウバクエキスまたはチンピエキスを添加すると、添加していない細胞に比べてそれぞれ約2.1倍、2.2倍のPlGFを産生することを確認しました。（図2）

図2：オウバク、チンピ添加による細胞当たりのPlGF産生量の変化

今後の展望

本研究成果により、植物エキスであるオウバク・チンピに毛髪成長に関与するPlGF産生効果があることが示されました。この技術は頭髪だけでなく睫毛などへの応用が期待されます。今後も、より多くのお客様の毛髪を健やかにしていけるような研究を続けてまいります。

研究成果のポイント

• 製剤の易嚥下性を向上させる成分を効率的に選択できる新しい製剤技術
• 官能評価に拠らない定量的な易嚥下性評価を開発
• OD錠の処方設計への応用展開へ

研究の背景

OD錠は一般的には服用しやすい剤形としてよく知られていますが、嚥下困難な患者さんにとっては効果が限定的であり、また、嚥下補助剤の使用には別途準備が必要で経済的負担や、介助者の作業的負担が伴います。更に、錠剤の崩壊性と硬度はトレードオフの関係にあり、同時に両者をより良い条件にすることは難しく、製剤設計は容易ではありません。これらの課題を解決し、OD錠に更なる易嚥下性機能を付与することで、服薬アドヒアランス※2の向上が期待されます。しかし、OD錠を構成する粉体特性と嚥下性との関連については充分な情報がなく、画期的な製剤技術の開発が求められていました。本研究では、OD錠が口腔内で崩壊した際に形成される湿潤混合粉体の状態に着目し、動的粘弾性※3及びテクスチャー※4を評価し、易嚥下性を向上させる成分を効率的に選択できる製剤技術の開発を目指しました。

結果及び考察

OD錠用プレミックス型添加剤の動的粘弾性及びテクスチャーを評価

OD錠に汎用される次の2つのプレミックス型添加剤について、加水により形態変化した湿潤混合粉体の、動的粘弾性及びテクスチャーを評価しました。

• 添加剤A（D-マンニトール、クロスポビドン、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、以下pmA）
• 添加剤B（D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、キシリトール、以下pmB）

全体に水が行き渡り、力を受けたときに亀裂を生じず、変形する状態（しっとりしている状態）を可塑限界（PL）、粉体間に水が満たされている状態（ベタベタしている状態）を液化限界（LL）と呼びます。
OD錠においては、PLは崩壊開始時点、LLは崩壊終了（嚥下開始）時点と考えられています。

動的粘弾性は、ある周波数で試料に刺激を加えた場合の応答を観測し、弾性（固体）的性質を反映する貯蔵弾性率（G'）、粘性（液体）的性質を反映する損失弾性率（G"）、損失正接（tanδ、G'に対するG"の比）等を用いて表すことができます（図1）。

図1：湿潤混合粉体の形態変化と動的粘弾性測定

pmAとpmBの動的粘弾性は、大きく異なることがわかりました。このことから、湿潤混合粉体の動的粘弾性を測定することにより、錠剤を構成する添加剤の特性を明らかにすることができ、差別化や易嚥下性に適した添加剤の選定、評価に役立つことが示されました（図2）。→解説1

図2：pmA及びpmBの動的粘弾性測定

テクスチャーは、食品開発において、食感を評価する有用な測定法として知られていますが、医薬品の服用感評価への適用については限定的です。特に、口腔内崩壊錠の嚥下性についての研究は見当たりません。
テクスチャー測定では、最大荷重、凝集性、付着性の3つのパラメーターが得られますが、口腔内崩壊錠の嚥下においては、凝集性が重要となります（図3）。

図3：テクスチャー測定での評価項目

添加剤Xを2％加えることで、凝集性が大きく変化し、嚥下時にまとまり易くなることが示されました（図4）。→解説2

図4：pmA及びpmBのテクスチャー（凝集性）測定

今回、動的粘弾性測定とテクスチャー測定を組み合わせることで、添加剤の特性や易嚥下性を効率的に評価、選択できる手法を確立しました。
この新技術をもとに、現在、様々な薬効成分や賦形剤を加えた検討が進み、OD錠の処方設計に有用な知見を獲得するとともに、更なる製剤技術の向上に努めています。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果により、下記の通り多方面への貢献が期待できると考えています。

1. 医薬品、特にOD錠の製剤設計の効率化
2. 嚥下困難者の服薬アドヒアランスの向上、延いてはQOLの向上
3. 医薬品以外の食品やサプリメントへの応用展開

解説1：動的粘弾性測定

G"よりもG'が大きければ、弾性優位（固体っぽい）の特性を示します。また、tanδが大きくなれば、粘性（液体）の寄与が大きくなります。
今回の測定結果（図2）を見ると、pmAはPL、LL何れもG'の方がG"よりも大きいですが、その差は小さいものでした。PLとLLの比較では、G'、G"いずれもPLの方が100倍以上大きな値を示しました。tanδは1Hz以上の高周波領域でPLに比べLLの方が大きくなりました。PLからLLへと液添加量が増えることによって湿潤混合粉体が軟らかくなり、粘性成分が優位となり変形し易くなったと考えられます。一方、pmBでも、PL、LL何れもG'の方がG"よりも大きいですが、その差はpmAに比べると大きいものでした。また、tanδにはPLとLLで差はみられませんでした。pmBには水に不溶な結晶セルロースが含まれ、液添加量が増えても結晶セルロースが形状を維持するために弾性成分が優位のままになっているためと考えられます。

解説2：テクスチャー測定

凝集性は、嚥下時のまとまり易さを表し、凝集性が高ければ嚥下時にばらばらにならないことを意味します。水はまとまらないため、嚥下時に咽てしまうこともあり、まとまりがある方が易嚥下に繋がることは想像に難くないと思います。今回の測定結果（図4）より、pmAとpmBの凝集性は、PL、LL何れにおいても同程度でした。これらに添加剤Xを2％含有させると、pmAとpmBの凝集性は、PL、LL何れにおいても上昇しました。PLでは上昇割合は僅かでしたが、LLでは何れも3倍程度上昇しました。PLは口腔内で錠剤の崩壊開始時点、LLは崩壊終了（嚥下開始）時点を想定すると、添加剤Xを加えることで、嚥下時に湿潤混合粉体がまとまった状態になることが考えられます。

用語説明

※1 口腔内崩壊錠（OD錠）：原薬、賦形剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤等で構成され、30秒以内に崩壊する様製剤学的に設計された製剤。

※2 服薬アドヒアランス：患者が治療を理解し協力して服薬に努めること。指示に従う受身的なコンプライアンスに対し、主体性、積極性の概念を含む。

※3 動的粘弾性：試料に力を加えて変形させた際に、試料が示す粘性と弾性の特性。

※4 テクスチャー：試料の質感を表現するための要素。かたさ、付着性、凝集性等が用いられる。

クオリテックファーマ株式会社の会社概要

クオリテックファーマ（株）は、2007年にロート製薬（株）のグループ会社となった目黒化工（株）を前身とし、2014年に現在の社名へと変更しました。以来、CMO（医薬品製造受託機関）からCDMO（医薬品開発・製造受託機関）への事業展開を進め、2022年にはCMC開発センター・掛川ラボを完工。これにより、医薬品製造における品質課題の解決支援や製剤開発への対応力を強化しています。
また、一層の開発力の向上を目指し、アカデミアとの共同研究や自社技術開発にも積極的に取り組んでいます。クオリテックファーマは、医薬品開発におけるトータルソリューションを提供する企業として、日々進化を続けています。

研究成果のポイント

• ビタミンCが表皮角化細胞の増殖を促進し、表皮細胞層の厚みに寄与することを確認
• ビタミンCは細胞増殖に関連する遺伝子のDNA脱メチル化※1を介して、表皮角化細胞の増殖を促進することを発見
• 皮膚におけるビタミンCの役割に「エピジェネティクス制御による細胞増殖」が加わり、肌老化への新たな介入法となる可能性を示唆

エピジェネティクスとは

エピジェネティクスは、DNAの並び（配列）を変えずに、どの遺伝子が働くかを制御する仕組みです。細胞はこの仕組みを使って、自らの性質を維持したり、環境に応じて柔軟に応答したりしています。近年では老化や疾患にも深く関わることがわかってきています。

研究の背景

ビタミンC（L-アスコルビン酸）は、抗酸化作用やコラーゲン合成促進（引用文献1）、紫外線によるダメージ軽減といった機能で広く知られ（引用文献2）、スキンケア製品に幅広く利用されてきました。特に表皮においては、紫外線や環境ストレスから細胞を守る働きを持ち、血液中よりも高濃度に蓄積されることが知られています（引用文献3,4）。これは、ビタミンCが肌の恒常性維持において重要な役割を果たしていることを示唆しています。
近年では、ビタミンCがDNA脱メチル化酵素（TET: Ten-eleven translocation）の補因子として働くことが報告されており、幹細胞の初期化やがん研究など、様々な分野で注目されています（引用文献 5）。一方で、ヒト表皮角化細胞におけるビタミンCのエピジェネティックな役割は、これまでほとんど明らかにされていませんでした。
そこで本研究では、ヒト三次元培養表皮モデルと網羅的な解析技術を用いて、ビタミンCが表皮角化細胞にどのような影響を与えるのか、さらにその背景にあるエピジェネティックな変化がどのように関与しているのかを明らかにすることを目的としました。

結果

ヒトの表皮を模したヒト三次元培養表皮モデルを構築し、表皮角化細胞におけるビタミンCのエピジェネティック制御に関する役割を調べました。その結果、細胞にビタミンCが取り込まれると、表皮の厚み、細胞の増殖、およびDNA脱メチル化の指標である5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hmc）が増加しました（図1）。また、この効果はDNA脱メチル化酵素の阻害剤により減弱しました（図2）。以上の結果により、ビタミンCがTET依存的にDNA脱メチル化を促進していることが明らかになりました。
さらに、ビタミンCがどのように遺伝子を制御しているかを調べるため、マイクロアレイ解析※2および全ゲノムバイサルファイトシーケンス（WGBS: Whole-genome bisulfite sequencing）解析※3を行いました。その結果、細胞増殖に関連する12遺伝子の発現がビタミンCにより増加することがわかりました。

考察

本研究により、ビタミンCがTET酵素を介してDNAの脱メチル化を促進し、それにより表皮細胞の増殖や表皮構造の厚みを増加させることが考えられます。さらに、増殖関連遺伝子の脱メチル化と発現促進が示されたことから、エピジェネティクスの観点からも表皮におけるビタミンCの新たな意義が見出されました。ビタミンCがもつ抗酸化作用にとどまらず、新たに“エピジェネティック制御”という生体内で起こりうる機能に注目したものであり、肌の老化やバリア機能の低下といった課題への根本的なアプローチに繋がる可能性があります。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究は、エピジェネティクスという可逆的な遺伝子制御メカニズムを介して、ビタミンCが表皮に与える影響を包括的に示しました。エピジェネティックな変化は、皮膚に存在する多様な細胞の運命を時空間的に制御しており、可逆的であることから、加齢に伴う細胞機能の変化を再構築する手段として注目されています。本研究により、ビタミンCによるエピジェネティック制御を活用した臨床応用やスキンケアへの新たな戦略の可能性が示唆され、生活の質（QOL）の改善とともに、心身ともに健康で豊かな健康長寿社会の実現に貢献すると期待できます。

特記事項

本研究成果は、2025年4月20日に米国科学誌「Journal of Investigative Dermatology」（電子版）に掲載されました。
タイトル：Vitamin C promotes epidermal proliferation by promoting DNA demethylation of proliferation-related genes in human epidermal equivalents

著者名：Yasunori Sato, Ayami Sato, Florence, Akari Kuwano, Yasunari Sato, Tsuyoshi Ishii, Akihito Ishigami 他

なお、本研究はJSPS科研費 19K05902の助成を受けて行われ、東京都健康長寿医療センター研究所の石神昭人副所長、佐藤綾美研究員（現：東洋大学准教授）、北陸大学の佐藤安訓准教授の協力を得て行われました。

引用文献

1. Masaki H. Role of antioxidants in the skin: Anti-aging effects. J Dermatol Sci 2010;58(2):85-90.
2. Kawashima S, Funakoshi T, Sato Y, Saito N, Ohsawa H, Kurita K, et al. Protective effect of pre- and post-vitamin C treatments on UVB-irradiation-induced skin damage. Sci Rep 2018;8(1):16199.
3. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et al. Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 2004;140(7):533-7.
4. Pullar JM, Carr AC, Vissers MCM. The roles of vitamin C in skin health. Nutrients 2017;9(8).
5. Lee Chong T, Ahearn EL, Cimmino L. Reprogramming the epigenome with vitamin C. Front Cell Dev Biol 2019;7:128.

用語説明

※1：DNA脱メチル化
DNAの塩基のひとつである「シトシン」に付加されたメチル基（CH₃基）が取り除かれることで、遺伝子の働き（転写）が促進されやすくなる変化を指す。通常、メチル化されたシトシンは5-メチルシトシン（5-mC）と呼ばれ、これは遺伝子を“オフ”の状態に保つ役割を持つ。
ビタミンCなどの働きにより、この5-mCがTET酵素によって5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hmC）に変換されることで、メチル化が解除（脱メチル化）され、遺伝子が再び“オン”になる準備が整う。
このように、5-hmCはDNA脱メチル化のマーカーとしても知られている。

※2：マイクロアレイ解析
数千～数万の遺伝子の発現量を同時に測定できる解析手法。遺伝子発現の増減を網羅的に調べることで、特定の処理（例：ビタミンC添加）が細胞に与える影響を可視化できる。

※3：WGBS解析（Whole Genome Bisulfite Sequencing）
DNA全体のメチル化状態を塩基レベルで網羅的に解析する手法。ビスルファイト処理によりメチル化されたサイトを識別し、ゲノム全体のメチル化パターンを可視化する。

近年、高齢化社会の進展に伴い心不全患者数が増加しており、特に虚血性心疾患＊1による心不全は予後不良であることが知られています。左室駆出率（LVEF）＊2が低下した心不全患者では、生命予後が悪いことが報告されており、新たな治療法の開発が急務となっています。
当社は、このような医療ニーズに応えるべく、他家脂肪組織由来間葉系幹細胞を用いた「ADR-002K」の開発を進めてまいりました。本製品を冠動脈バイパス手術（CABG）時に投与することで更なる心機能の改善および生命予後の延長が期待されます。これまでに実施した第I相試験において安全性が確認されましたので、これらの結果を踏まえ、本試験では重症な心不全患者を対象に有効性および安全性について評価いたします。
当社はこれからも革新的な医療技術の開発に取り組み、患者様のQOL向上と医療への貢献を通じて、人々の健康に寄与してまいります。

以上

＊1：心臓に血液を供給する冠動脈が動脈硬化などで狭くなったり塞がったりして起こる心疾患
＊2：心臓が1回の収縮でどれだけの血液を送り出すかを示す指標

研究成果のポイント

• コラーゲン線維形成のプロセスに着目して、段階に作用する成分に分けて試験設計。
• 添加タイミングを考慮することでより高いコラーゲン線維形成効果を確認。

研究の背景

加齢や紫外線などにより、肌のコラーゲン線維量は年齢とともに減少し、線維芽細胞の活性も20代から低下すると言われています（引用文献1）。こうした背景から、コラーゲンペプチドやビタミンC、ミネラルといった成分が美容目的で活用されてきましたが、これらの成分が線維芽細胞にどのように届いて、コラーゲン産生能および線維形成能を高めるかについては、最適な組み合わせや効果的な活用法を含めて、いまだ十分な知見が蓄積されていません。
本研究では、コラーゲンを増やすだけでなく、肌の土台となる「コラーゲン線維」としてしっかりと組み上げることにも目を向けました。線維芽細胞の「コラーゲン線維形成プロセス」に着目し、肌のハリに直接寄与するコラーゲン線維を効果的に形成するために、適切な素材の組み合わせおよびそれらの添加タイミングについて検討しました。
今回、アミノ酸・ペプチド（以下、CompA）と、ビタミンC、ミネラルなどを含む成分（以下、CompB）を設計しました。これらを線維芽細胞に対して同時あるいは時間差（前後添加：CompAを添加して2時間後にCompBを添加）に分けて添加する影響を、プロコラーゲン（※3）産生量およびコラーゲン線維量の2つの指標で比較評価しました。

結果

1. CompAとCompBの組み合わせは最も効果的なプロコラーゲン産生能を示した

線維芽細胞におけるCompA、ビタミンC、CompB、AB同時添加、AB前後添加によるコラーゲン産生能を、培養上清中のプロコラーゲン量を指標に比較しました。
その結果、ビタミンC単独と比較して、ビタミンCとミネラルなどを含むCompBはプロコラーゲンの産生を有意に促進しました。さらに、CompAとCompBを同時に添加した条件（AB同時添加）では最も高いプロコラーゲン産生量が確認されました（図1）。

図1：プロコラーゲン産生量の比較

2. 素材添加の順序によって線維形成能に違いが表れることを確認

本研究では、プロコラーゲン産生能に加え、肌のハリに直接的に関与するコラーゲン線維量についても、免疫蛍光染色法を用いて評価しました（図2）。
その結果、CompBはビタミンCと比較してより多くのコラーゲン線維が形成され、ミネラル成分が線維形成促進に寄与することが示されました。また、CompA単独では線維形成はほとんど認められませんでしたが、CompBとの前後添加により、線維形成が大きく促進される相乗効果が確認されました。一方、同時添加した場合は1の結果よりプロコラーゲンの産生は確認されたものの、成熟した線維構造の形成効果は低い傾向が見られました。

図2：コラーゲン線維量の比較

考察

以上の結果から、成分をただ細胞に添加するだけではなく、そのタイミングが線維形成に重要であることが示唆されました。プロコラーゲン産生についてはCompAとCompBを同時に添加した条件で高い効果が得られました。これに対して、コラーゲン線維形成では、CompAとCompBを時間差で添加（前後添加）した条件で最大の効果が認められました。
CompAに含まれるアミノ酸やペプチドは、プロコラーゲン合成のための材料を供給し、CompBに含まれるビタミンCやミネラルは、線維形成に必要な酵素の働きをサポートしていると推察しています。
すなわち、前後添加によって細胞が段階的にプロコラーゲンを合成・分泌し、効果的に線維へと組み立てられるプロセスを経たのではないかと考察しています。これは、生体内でのコラーゲン線維形成のプロセスを模倣することで、細胞本来の機能を最大限に引き出せる可能性を示唆しています。

本研究成果の意義

本研究により、成分の作用タイミングを考慮することで、コラーゲン線維形成効果を高める可能性が示唆されました。特に、単にコラーゲン産生量を増やすのではなく、肌の構造を実際に支える“コラーゲン線維”をいかに効果的に形成できるかという点は肌の健康に対する新たなアプローチに繋がる可能性が考えられます。今後もより高い機能性を持つ製品開発に向けた研究を進めてまいります。

引用文献

1. Reilly DM, et al. Skin collagen through the life stages: importance for skin health and beauty. Plast Aesthet Res. 2021;8:2. doi:10.20517/2347-9264.2020.153.

用語説明

※1 コラーゲン線維：皮膚や腱などの組織を支える主要な構造タンパク質で、組織の強度や弾力性を維持する役割を担います。三重らせん構造を持つトロポコラーゲン※4が細胞外で集合・架橋され、強靭な線維構造を形成します。

※2 コラーゲン線維形成プロセス（図3）：細胞内ではアミノ酸やペプチドを利用して、酵素（ヒドロキシラーゼ等）の働きによりプロコラーゲンを合成します。プロコラーゲンは細胞外に分泌され、不要な末端部分が切断されてトロポコラーゲンとなり、さらに架橋反応を経てコラーゲン線維へと成熟します。これらの過程には、ビタミンC、鉄、亜鉛などが酵素の補因子・活性化因子として関与します。

※3 プロコラーゲン：細胞内で合成されるコラーゲンの前駆体。修飾を受けた後、細胞外へ分泌され、線維形成の素材となります。

※4 トロポコラーゲン：プロコラーゲンから末端を除去した基本単位で、3本のポリペプチド鎖が三重らせんを構成し、コラーゲン線維の基礎構造となります。

図3：コラーゲン線維形成プロセス

研究成果のポイント

• 三重県農林水産部フードイノベーション課からの紹介を受け、未利用資源であるオリーブ葉と新姫搾りかすの機能性を検証
• ストレス関連疾患の増加が社会問題となる中、オリーブ葉および新姫搾りかすに抗不安作用があることをゼブラフィッシュモデルで確認
• 研究成果は、地域資源を活用した健康な体づくりを支える製品・サービスの開発に活用していく

研究の背景

三重県は温暖な気候と肥沃な土壌に恵まれ、多彩な農産物が生産されています。しかし、その一方で、市場に流通しない未利用資源の活用が課題となっています。これらの資源を有効活用することで、地域経済の活性化に貢献できると考えられます。本研究では、未利用天然資源の機能性評価を行い、新たな健康価値の創出を目指しました。近年のストレス社会において、不安軽減に寄与する天然成分の探索・活用は重要になっています。そこで、三重県農林水産部フードイノベーション課からの素材紹介を受けて、三重大学との共同研究の中で、ゼブラフィッシュを用いた抗不安効果の評価を実施しました。

結果

ゼブラフィッシュは、医学・生理学・薬理学の分野で広く利用されるモデル生物であり、不安行動を評価する試験系が確立されています。本研究では、ゼブラフィッシュを新規水槽に移した際の行動変化を指標とし、オリーブ葉および新姫搾りかすの摂取による抗不安作用を検証しました。その結果、各素材を摂取した個体では、不安行動の指標（水槽上部に到達するまでの時間、水槽中央を往復する頻度、水槽上部に滞在する時間）の改善が確認されました。これらの結果から、オリーブ葉と新姫搾りかすには抗不安作用がある可能性が示されました。

図1：不安行動の指標としての行動評価

図2：不安行動指標の評価結果

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

今回の研究で明らかになった三重県内未利用資源が有する抗不安効果については、ストレスや不安に対する健康支援サービスや製品の開発につなげ、お客様や地域社会のウェルビーイング向上に貢献していきます。

特記事項

本研究成果は、2025年3月17～19日に、APPW2025（第130回日本解剖学会・第102回日本生理学会・第98回日本薬理学会 合同大会）にて、ポスター発表されました。

タイトル：“ゼブラフィッシュ新規水槽試験を用いた天然物由来抗不安成分の探索”
著者名：島田 康人 1, 2、市川 俊輔 2, 3、新海 拓郎 2, 4、中井 美早 4、臧 黎清 2, 4、深田 一剛 5、勝崎 裕隆 2, 6、西村 訓弘 2, 4
1）三重大学大学院医学系研究科、2）三重大学ゼブラフィッシュリサーチセンター、3）三重大学大学院教育学研究科、4）三重大学大学院地域イノベーション学研究科、5）ロート製薬株式会社、6）三重大学大学院生物資源学研究科

研究成果のポイント

• 乳酸発酵ヒアルロン酸が有益な菌である乳酸菌には影響を与えず、悪玉菌を選択的に抑制することを発見
• 乳酸発酵ヒアルロン酸が濃度依存的に悪玉菌の増殖を抑制することを確認
• デリケート部位の健康に寄与する新しい製品開発への応用に期待

研究の背景

近年、デリケート部位に対する関心が高まっています。特に、膣のpHやプロバイオティクス※3など、膣環境をサポートする機能に着目した洗浄剤や保湿剤などの製品が注目を集めています。この背景には、膣内フローラに関する理解の深まりや、感染症・不快感への意識の向上、さらにはデリケート部位のセルフケアに対する認識の広がりがあると考えられます。

図1a：乳酸菌が豊富で健康的な状態の膣内フローラ
図1b：乳酸菌が減少し、G. vaginalisなどの悪玉菌が増えた状態(細菌性膣炎に多い状態）の膣内フローラ

健康な膣内フローラは、細菌性膣炎※4（以下、BV）のような感染症の予防や、免疫力向上など女性の健康維持に重要な役割を果たします。特に、乳酸菌の一種であるLactobacillus crispatus※5（以下、L. crispatus）は、膣環境の維持と密接に関連しており、高い乳酸産生能力によって膣内を最適なpHに維持し、悪玉菌の増殖を抑制します（図1a）。そのため、L. crispatusが膣内に定着し、優勢であることは健康な膣内フローラの特徴の一つと考えられます。一方で、Gardnerella vaginalis※6（以下、G. vaginalis）は嫌気性通性病原菌で悪玉菌の一つとして知られ、膣内フローラのバランスを崩すことでBVの主な原因となります（図1b）。BVは、膣分泌物の悪臭、不快感、感染リスクの増加などの症状を引き起こし、膣環境に深刻な影響を与える可能性があります。
今回、ヒアルロン酸に関する幅広い研究の結果から、膣内フローラのバランスをサポートする成分として「乳酸発酵ヒアルロン酸」に着目しました。本研究では、G. vaginalisおよび、L. crispatusに対する作用を確認することとしました。

結果

乳酸発酵ヒアルロン酸がG. vaginalisの増殖を選択的に抑制することを発見

乳酸発酵ヒアルロン酸とG. vaginalisを共培養したところ、乳酸発酵ヒアルロン酸は、0.0075％以上の濃度でG. vaginalisの増殖を有意に抑制しました（図2）。さらに、G. vaginalisに対する抗菌作用は濃度依存的に強まることが確認されました。

図2 G. vaginalisに対する乳酸発酵ヒアルロン酸の増殖抑制効果※7

乳酸発酵ヒアルロン酸はL. crispatusの増殖に影響を与えないことを確認

乳酸発酵ヒアルロン酸は濃度依存的にG. vaginalisの増殖を抑制した一方で、L. crispatusｇの増殖状態には有意な差は無く、顕著な増殖抑制効果は観察されなかった（図3）。

図3 L. crispatusに対する乳酸発酵ヒアルロン酸の増殖抑制効果※7

※7：MIC（最小増殖阻止濃度）測定による

考察

以上の結果から、乳酸発酵ヒアルロン酸はG. vaginalisに対して選択的に抗菌作用を示し、L. crispatusのような有益な菌には影響を与えない可能性があることが示唆されました。このことは、乳酸発酵ヒアルロン酸が特定の細菌種にのみ作用する選択的なメカニズムを有する可能性を示唆しています。

今後の展望

本研究成果により、膣環境の健康維持に対する新しいアプローチの可能性が期待されます。今後は、膣内フローラに対する基礎研究や膣内フローラのバランスをサポートする新たな成分の探索を進めていくともに、社会の膣の健康に関する理解を深め、女性のQOL向上やウェルビーングに貢献する製品開発を目指してまいります。

用語説明

※1：膣内フローラ
膣内に生息する様々な細菌の集まりのこと。雑菌の侵入や増殖を防ぐ自浄作用がある。健康的な膣内フローラの乳酸桿菌（乳酸菌の一種）が大半を占める。

※2：乳酸球菌／ヒアルロン酸発酵液（乳酸発酵ヒアルロン酸）
ヒアルロン酸を基質として乳酸球菌（Lactococcus）により発酵させた後、ろ過して得られる液体。

※3：プロバイオティクス
健康にいい影響を与える生きた菌（菌）のこと。

※4：細菌性膣炎（BV）
生活習慣やストレスなどの原因で膣内の細菌バランスが乱れることで発症する感染症

※5：Lactobacillus crispatus（L. crispatus）
女性の膣内フローラにおいて主要な役割を果たす乳酸桿菌の一種。膣内環境の維持に主要な役割を果たす。

※6：Gardnerella vaginalis（G. vaginalis）
膣内の細菌バランスが崩れた際に過剰に増殖する、細菌性膣症（BV）の主要な原因菌の一つ。

6社共同研究の背景および成果と今後の展開

化粧品業界では、動物実験代替法による試験法の活用が加速度的に進み、化粧品、医薬部外品等の評価に利用されています。安全性試験では、厚生労働省から発出される医薬部外品ガイダンスなどに示される公的な評価法が利用可能となっており、皮膚刺激性の評価においては、「医薬部外品・化粧品の安全性評価における皮膚刺激性評価体系に関するガイダンスについて（薬生薬審発 0422第3号）」（以下「本ガイダンス」）が利用可能となっています。我々6社は、本ガイダンスがより活用しやすい形に改定されるための活動として、皮膚刺激性に関する試験結果や知見のデータベース化を進めてまいりました。
今回、日本動物実験代替法学会が主催する「第8回 化粧品等の安全性確保を目的とした試験法評価に関する研究助成金」を受け、J-TECのヒト3次元培養表皮 LabCyte EPI-MODEL24（図1）を用いて、以前実施した16成分のうち6成分と、新たに18成分を加えた24成分について、より詳細な刺激性データを取得することができました。本ガイダンスに用いられている試験法ガイドラインOECD TG439※では、原料が誤って皮膚に付着した場合の評価を主目的としていることから、未希釈成分の評価を想定しており、成分を希釈した際の試験条件等については言及されておらず、本ガイダンスにおいても希釈することは認められていません。また、希釈した際に非刺激性となった濃度を見出しても、最終的に皮膚刺激性として適用可能な濃度設定の考え方が明確でないことも課題となっています。
現在、本ガイダンスにおいてOECD TG439の後に実施するヒトパッチテストを協力機関のご協力の下、相関性を確認しております。動物実験代替法による試験結果とヒトによる試験結果を組み合わせてデータを取得し、これをもとにガイダンス改定に貢献できるデータの提供を進めていきたいと考えています。

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  図1：ヒト3次元培養表皮「LabCyte EPI-MODEL24」

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  「LabCyte EPI-MODEL24」使用イメージ

※OECD TG439：経済協力開発機構（OECD: the Organisation for Economic Co-operation and Development）が皮膚刺激性試験に関する in vitro試験法「再構築ヒト表皮（RhE: Reconstructed human Epidermis）を用いる試験法」を OECD 試験法ガイドライン（TG: Test Guideline）439として採択した。

ロート製薬の安心・安全なものづくりに向けた動物実験代替法に関する取り組み

当社は、上記取り組み以外にも、コンピュータや情報技術を利用したシミュレーションやデータ解析を行うin silico毒性予測や培養細胞を用いるin vitro評価法、分析機器等を用いて生体物質と化学物質の反応性を評価するin chemico評価法を積極的に活用した研究開発活動を推進しています。
お客様のウェルビーイングに貢献できる製品やサービスの提供を継続していくために、動物実験代替法の研究への取組を推進してまいります。

研究の概要

昨今、肩こり、頭痛、むくみなどの日常的な不調を抱えている人は増加しており、QOLの低下へとつながっています。
そこで、日常的な不調や体質の改善を目的とし、自然由来素材である漢方などを用い、個々人の腸内環境に合わせたアプローチの確立に向けた共同研究を開始いたします。
今回、メタジェン社の持つin vitroヒト便培養評価系「MGScreening™」を用いて、漢方など十数種類の自然由来素材を一度に評価することで、自然由来素材が腸内環境にどのような影響を与えるのかを網羅的に評価します。MGScreening™では、異なる日本人から提供された複数の便検体を用いてin vitro培養を実施することで、個人特有の変動について検証することが可能です。
さらに、上記の共同研究にあたり、メタジェン社は藤田医科大学と連携して将来的な臨床応用の可能性を見据えて科学的な解析を進めることを予定しております。

背景

ロート製薬は、2024年に三井物産株式会社らと共同で、シンガポールの漢方薬製造販売企業のユーヤンサン（Eu Yan Sang International Ltd.、本社：シンガポール、以下「EYS」）の株式取得を行いました。EYSのアジアにおける強い製品・ブランド力とロート製薬の研究開発・販売力が連携し、ヘルスケア事業における革新的なビジネスの実現を目指す一つの手段として、漢方などの自然由来素材がもたらす腸内環境への影響を評価する研究をメタジェン社と実施することとなりました。

今後の展望

本取組により、メタジェン社の独自技術であるメタボロゲノミクス®を用いて漢方などの自然由来素材と腸内細菌叢との関わりの詳細を明らかにできれば、医食同源の根源に迫れる可能性があると考えています。また、自然由来素材による腸内細菌叢変動の詳細をカタログ化することで、個々人の腸内環境に合った層別化ヘルスケアや、腸内環境を適切に制御する腸内デザイン®の実現に向けた基盤データの取得が期待されます。

株式会社メタジェン 会社概要

事業内容

「腸内環境に合ったヘルスケアをあたりまえにする」ことをミッションとし、腸内デザイン®をコンセプトにしたアプローチによりメタジェングループ全体で「病気ゼロ」を目指す。腸内環境の機能を包括的に理解するための独自の腸内環境評価技術「メタボロゲノミクス®」を駆使した研究開発支援事業、およびそれらに基づくデータベースやアカデミアで培った腸内環境研究の専門家による知見を生かした層別化ヘルスケア事業を行い、試験計画から解析データの解釈・考察、その先の事業化提案まで、腸内環境研究とその社会実装を一気通貫でサポートしている。腸内デザイン®のコンセプトを共に広め、「腸内デザイン市場」の共創を目指す企業連携コミュニティ「腸内デザイン共創プロジェクト」も運営し、2024年11月現在40社が参画中。腸内環境の正しい知識を社会に伝え、自分のヘルスケアの軸を見つけてもらうためのオウンドメディア「onakademy」も運営中。

学校法人藤田学園 概要

研究成果のポイント

• 眼刺激性試験（STE試験法※2）のin vitro※3試験データを用い、化学物質の眼刺激性を化学構造情報のみから予測するin silicoモデルの開発に成功した
• 難溶性物質だけでなく合成できない化学物質等、多くの化学物質について眼に対する毒性予測やスクリーニング評価の可能性を見出した

研究の背景

経済協力開発機構（OECD）テストガイドラインに収載されているin vitro代替試験法の多くは、難溶性物質が適用できない場合があり、機械学習※4を活用したin silico予測モデルのような新たな代替試験法の開発が求められています。本研究では、Draize試験※5の動物実験代替法としてガイドライン化された（STE試験法のin vitro試験データを用い、化学物質情報から眼刺激性の迅速な予測が可能なin silicoモデルの作成を行いました。

結果

STE試験から得られた毒性分類（GHS分類※6）との一致性を基に、勾配ブースティング決定木系のアルゴリズムを用いた機械学習により作成したin silicoモデルを評価した結果、in vivo※7、in vitro、in silico各々の間で評価結果がほぼ等しく、良好なin silicoモデルの開発に成功しました。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本モデルは、化学物質の化学構造情報のみを用いてSTE試験を予測することが可能です。
このシステムの活用により、難溶性物質や合成が困難な化学物質の安全性確認のみならず、眼科用成分の候補選定や誤使用時の化粧品の危険性評価への応用が期待されます。

ロート製薬の動物実験代替法への取り組み

当社は、上記取り組み以外にも、コンピュータや情報技術を利用したシミュレーションやデータ解析を行うin silico毒性予測や培養細胞を用いるin vitro評価法、分析機器等を用いて生体物質と化学物質の反応性を評価するin chemico※8評価法を積極的に活用した研究開発活動を推進しています。
お客様のウェルビーイングに貢献できる製品やサービスの提供を継続していくために、動物実験代替法の研究への取組を推進してまいります。

用語説明

※1：in silico
コンピュータや情報技術を用いたシミュレーションやデータ解析などの研究手法。

※2：STE試験法（the Short Time Exposure Test：短時間曝露試験法）
経済協力開発機構（OECD）の試験ガイドラインに収載されている代替法。角膜上皮細胞に被験物質溶液の5％及び0.05％濃度を5分間曝露した後の細胞生存率から被験物質溶液の非刺激性物質と強刺激性物質のGHS分類を可能とする国際的な試験法。

※3：in vitro
試験管や培養器などの人工的な環境下で行われる試験。

※4：機械学習
コンピュータ（機械）が大量のデータを分析（学習）し、パターンや規則性を見つけ出すこと。予測や意思決定の精度を向上させる技術の1つ。

※5：Draize試験
経済協力開発機構（OECD）の試験ガイドラインに収載されている主にウサギを用いた眼刺激性試験。

※6：GHS分類
「化学品の分類および表示に関する世界調和システム」（The Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals：GHS）は2003年7月に国連勧告として採択された。GHSは化学品の危険有害性を世界的に統一された一定の基準に従って分類し、災害防止及び人の健康や環境の保護に役立てようとするもの。

※7：in vivo
動物などを用い生体内の反応を評価する試験。

※8：in chemico
生体組織や培養細胞を使用しない、簡便かつ短期間で評価可能な研究手法。主に物質の化学反応のみを評価する試験法。

研究成果のポイント

• レチノールの浸透をコントロールする技術を実現
• レチノールの有効性を保ちながら強いA反応が起こりにくく安全性を高めた成分の組み合わせを発見
• 効果を発揮しながら安全性が高く安心して使用できるレチノールを配合した製品への応用に期待

研究の背景

図1：浸透をコントロールするイメージ図

近年、スキンケア市場では「効果」を重視するトレンドが強まり、いわゆる成分コスメが注目されています。その中でも、効果が高くエイジングケアや肌質改善が期待される「レチノール」は注目度が高く、国内外でレチノールやその誘導体※3を配合したスキンケア製品の市場が拡大しています。一方で、レチノールには課題があり、有効性が高い反面、その反応性の高さから肌の赤みや乾燥、皮むけのような「A反応」と呼ばれる反応が起こりやすく、使用時に注意が必要です。配合量を減らすことでA反応を起こりにくくし、安全性を高める方法もありますが、有効性が低下する可能性があり、期待されている「効果」も得られにくくなる可能性があります。つまり、有効性と安全性の両立は、レチノール製品の市場を拡充するための重要なテーマの一つといえます。
昨今、リポソーム※4のような技術や容器の工夫でレチノールの安定性を向上させる研究が広く行われています。しかし、当社はこれまでのレチノール製品の知見からヒントを得て、従来とは異なるアプローチとして、浸透速度をコントロールすることで有効性を保ちながら皮膚への刺激を低減できるのではと考え、研究を進めることとしました。今回の研究では、特定のIOB※5領域の成分を配合することでレチノールの浸透速度を緩和し、有効性と安全性を両立できることを三次元人工培養皮膚による浸透試験と人を用いた臨床試験にて確認を行いました。

結果

1）特定のIOB領域の成分が三次元人工培養皮膚におけるレチノールの浸透速度を緩和することを確認

三次元人工培養皮膚モデルを用いて、成分のIOBとレチノールの浸透速度についての評価を行いました。シリコーンの浸透速度をコントロールとした場合、ステロールエステルや植物油などレチノールと極性の近い油はレチノールの浸透を緩和し、非極性油や両親媒性油などレチノールと極性の遠い油はレチノールの浸透を促進することが分かりました。以上より、油の極性、つまりIOBによってレチノールの浸透速度をコントロールできることが示されました（図2）。
この結果をもとに、浸透をコントロールする技術を搭載し、レチノールとIOB値が近い油を複数選択し配合した製剤で同様の評価を行ったところ、レチノールの浸透速度が緩和することが確認できました（図3）。

図2：成分のIOBとレチノール浸透速度の評価結果

図3：製剤中のレチノール浸透速度の評価結果

2）ヒト試験においてレチノールの効果と安全性を実現

浸透をコントロールする技術を搭載した試験品のクリームで8週間連用試験を実施しました。シワのレプリカ評価の結果、塗布前後の比較で目回りのシワへの効果が認められました（図4）。また、皮膚科医による医師所見の結果、試験期間中に所見スコア2（軽度）以上の症状はなく、試験品による重篤な皮膚トラブルはありませんでした（図5）。以上の結果から、効果と安全性を両立していることが示唆されました。

図4：シワのレプリカ評価 各項目の結果

図5：医師による所見観察項目・判定基準

今後の展望

本研究成果により、レチノールの浸透速度をコントロールすることで有効性と安全性を両立できる可能性が示唆されました。この発見は、お客様に効果を感じながら安心してご使用いただけるレチノール配合製剤の開発へつながることが期待されます。今後も、レチノールに限らずさまざまな成分の効果と安全性を高めよりよい製品を開発できるよう、研究を続けてまいります。

用語説明

※1：レチノール
脂溶性のビタミンAの一種。生体内では皮膚や粘膜、目の維持など生理作用を発揮する。皮膚に塗布すると、コラーゲン産生やターンオーバー促進などの機能があることが報告されている。

※2：レチノイド反応（A反応）
レチノール類の外用により、急激に新陳代謝が促進されることで起こる皮膚の赤み、乾燥、皮むけ等の症状のこと。

※3：レチノール誘導体
レチノールの一部が修飾されており、レチノールとは科学的構造が部分的に異なる。パルミチン酸レチノールや酢酸レチノールなどが知られている。

※4：リポソーム
細胞膜の構成成分であるリン脂質の二重膜が何重にも重なった構造をもつ微小なカプセル。カプセル内に薬剤を封入して医薬品のドラッグデリバリーに利用されるなど、有効成分を封入して成分の安定性や成分の皮膚への浸透性を向上させるために使用する。

※5：IOB
Inorganic-Organic Balanceの略。成分の無機性値と有機性値の比から求めた値で成分の性質を表す値の一種。

“やみつき”になるリップクリームの開発

メルティリップの開発がスタートした約10年前、販売されている保湿リップは硬い使い心地の製品がほとんどでした。「スティックなのに柔らかい、とろけるようなリップだったらクセになって、やみつきになるかも…！？」と研究員は考え、処方開発に着手しました。従来の油分で膜をつくって蓋をするような保湿ではなく、水を抱えて唇のうるおいを保つ「モイストバンク技術」を開発し、塗り広げるとクリーム状になるような特徴のある処方が完成しました。「特徴のないものはクセにならない。思わず何度も使ってしまうような、クセになる使い心地をつくりたかった。」と研究員は振り返ります。リップケア製品市場はうるおいを与えるだけではなく、様々な色味や香り、可愛らしい容器デザインなどで毎年たくさんの新製品が発売されています。その中でお客様の手に取ってもらい、心を離さない製品をつくりたいという研究員の強い思いからメルティリップは誕生しました。
2017年の発売後、シリーズ累計2000万本以上※2を販売しており、多くのお客様に支持をいただいております。「このとろける使い心地がやみつき！」「他の商品も気になって買うけど、結局私の定番はメルティリップ」などのお声もいただくようになりました。嬉しいお声を次々いただくうちに、「メルティリップは心もとろけさせているのでは…？メルティリップを塗っているときの気持ちを解明してみたい。」という思いが芽生え、ヒトの潜在的な感性を評価できる生理指標の測定に着手しました。

※2：インテージSRI-POS 2017年7月～2024年10月 メルティクリームリップシリーズ累計販売個数

メルティリップを塗ると心が満たされる？！

当社の先行研究※3において、脳波、心拍、脳血流などの生理指標を測定することで、お客様が潜在的に感じている製品の使い心地に対する「好み」を評価できる可能性を見出してきました。今回、メルティリップを普段愛用されている方が、メルティリップまたは使い心地が異なる対照品を唇に塗布している最中の脳波および心拍を測定しました。その結果、メルティリップ愛用者がメルティリップを塗ると脳波（β波）は低下し、使い心地が異なる対照品を塗ると上昇傾向を示しました（図1A）。一方、心拍のうち、副交感神経の状態を示すHFはどちらも上昇傾向を示しました（図1B）。

図1 A：脳波（β波）の変化量 および B：心拍（HF）の変化量

この生理指標の結果を、感情表現モデルの1つであるラッセルの円環モデルに当てはめると、メルティリップを塗布すると「満足」「充足」傾向に、対照品を塗布すると「興奮」傾向を示すことが示唆されました（図2）。この結果から、メルティリップはそのとろける使い心地にこだわった処方により、心が満たされるような感性をもたらしている可能性が示唆されました。

図2 生理指標の測定結果をプロットしたラッセルの円環モデル（イメージ図）

※3：お客様が感じる「好き」を数値で解き明かす

心地よさも感じられるメルティリップ

さらに、それぞれのリップクリームを塗布している最中の気持ちについて文章で自由に記述してもらった内容を、対応分析という手法で解析を行いました。その結果、対照品を塗布している最終の気持ちについてはあまり特徴的な言葉が見られず、普段愛用しているメルティリップを塗布しているときには「心地よい」「満足」「潤う」といった言葉が特徴として表れました（図3）。これは生理指標の結果と類似しており、さらには「心地よさ」も感じられている可能性も示唆されました。

図3 塗布中の気持ちに関する記述の対応分析結果
四角で囲んだ製品名に近い言葉が、その製品に関する特徴的な記述と考えられる

やみつきの理由は、塗るたびに心が満たされるから？

今回、メルティリップ愛用者の方にはメルティリップと対照品のリップクリームを使用していただき、この2つを比較すると、メルティリップを使用している時には対照品に比べて満足感・充足感が潜在的にもたらされている結果となりました。メルティリップは複数の成分を厳選して研究員がとろける使い心地にこだわってつくりあげた処方です。だからこそ、心地よさや満足感がもたらされたと考えることができます。メルティリップを塗るたびに感じる、とろける使い心地と心が満たされるような感覚。これによって、お客様に“やみつき”になってご愛用いただいているのかもしれません。

今後の展望

今回の感性評価試験により、メルティリップを愛用くださるお客様の“やみつき”の秘密の一部を明らかにすることができました。この試験内容については、2024年９月に行われた第26回日本感性工学会大会にて発表いたしました。今後も、お客様に愛される製品づくりのため、市場で際立つような“クセになる”処方開発と、長くご愛用いただけるような“やみつき”になる秘密の研究を進めていく予定です。今回の手法だけにとどまらず、お客様自身が気付かないような潜在的に感じている使い心地の研究を深め、お客様一人ひとりの「ハート」にしっかり届く製品を、これからも提案し続けてまいります。

研究成果のポイント

健常域で肝機能マーカーがやや高めの男女を対象に、グロビン蛋白分解物を含有した食品またはグロビン蛋白分解物を含有していない食品のどちらかを8週間摂取してもらい、グロビン蛋白分解物が肝機能マーカーに及ぼす影響を評価したところ、下記の研究成果を得ました。今後、グロビン蛋白分解物による肝臓保護効果を有する機能性食品の開発に活用してまいります。

• グロビン蛋白分解物は、中性脂肪が高めの健康成人男女において、やや高めの肝機能マーカー（ALT、AST）を低下させ、肝臓保護効果があることを発見しました。
• グロビン蛋白分解物は、飲酒することのある健康成人男女において、やや高めの肝機能マーカー（ALT）を低下させ、肝臓保護効果があることを発見しました。

研究の背景

肝臓は人体で最も大きい臓器であり、体内の恒常性を保つために必要不可欠な働きを担っています。肝機能が低下すると、糖代謝、脂質代謝、蛋白合成能の低下を伴った栄養状態の悪化に加えて、解毒や排泄といった重要な生体機能にも影響が及びます。そのため、正常な肝機能を維持することはヒトの健康維持・増進において極めて重要です。
ところが、肝臓は「沈黙の臓器」と呼ばれ、肝臓に負荷がかかっていても自覚症状がないことが多く、肝臓への負荷を放置した場合、深刻な肝疾患へと進行するリスクが高まります。そのため、肝機能マーカーを基準範囲内に保ち、正常な肝機能を維持することが重要とされています。
グロビン蛋白分解物はグロビン蛋白のプロテアーゼ分解物からなる機能性食品素材であり、食後の血清中性脂肪の上昇を抑える機能性表示食品や特定保健用食品としての販売実績があります。さらに、ロート製薬とエムジーファーマは、肝障害に対するグロビン蛋白分解物の効果に着目して研究を進めてきました。先行研究の結果、グロビン蛋白分解物の摂取によって、肝臓の脂肪蓄積減少効果やALT値の上昇抑制効果が認められていました。
今回、健常な成人男女を対象に、グロビン蛋白分解物を配合した食品を8週間摂取した場合の肝機能マーカーに及ぼす影響を確認すべく臨床試験を実施しました。

結果

健常域でやや高めの肝機能マーカー（ALT）を持つ方を対象とし、グロビン蛋白分解物を含有した食品を摂取する群と、グロビン蛋白分解物を含有していない食品を摂取する群に分け、どちらかを8週間摂取した場合の、肝機能マーカーに及ぼす影響を評価しました。
被験者背景に基づいた詳細な解析を行った結果、血中中性脂肪が高めの方において、グロビン蛋白分解物を含有した食品を摂取した群では、8週間摂取後のALT値およびAST値の低下が確認されました。また、試験期間中にアルコールを摂取した方（飲酒する方）において、グロビン蛋白分解物を含有した食品を摂取した群では、8週間摂取後のALT値の低下が確認されました。

図1：血中中性脂肪が正常高値またはやや高めの方を対象としたALTの経時変化

図2：血中中性脂肪が正常高値またはやや高めの方を対象としたASTの経時変化

図3：試験期間中にアルコールを摂取した方を対象としたALTの経時変化

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果により、ロートグループの独自素材であるグロビン蛋白分解物（メタップ®）が肝臓保護効果を示すことが臨床試験にて明らかになりました。正常な肝機能を維持し、肝機能の低下を予防・改善することは、生体機能の維持において重要な役割を持ち、ウェルビーイングの実現に向けた健康寿命の延伸という社会目標の達成の一助となるものと考えています。今後、臨床試験の結果を踏まえ、機能性食品の開発を進め、一日でも早くお客様に製品をお届けできるよう努めてまいります。

• 「メタップ」はエムジーファーマ株式会社の登録商標です。

用語説明

ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）
肝臓の状態を示す血液検査値です。ALTは主に肝臓内に多く存在する酵素であり、何らかの異常によって肝細胞が破壊されることで血液中に漏れ出し値が高くなります。

AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）
肝臓の状態を示す血液検査値です。ASTは肝臓をはじめとする多くの組織に存在する酵素であり、何らかの異常によって肝細胞が破壊されることで血液中に漏れ出し値が高くなります。肝疾患だけではなく、心筋梗塞や筋疾患等でも値が高くなるため、他の肝機能マーカーと併せて診断に使用されます。

発表タイトル

ヘアサイエンスに基づくユウメラニン前駆体であるDHI（5,6-ジヒドロキシインドール）を用いた新規ヘアカラーシステム
Novel hair coloring system using eumelanin precursor, DHI (5,6-Dihydroxyindole) based on Hair Science

発表者

ロート製薬株式会社 研究員 望月佑次、藤原聡頼、長濵徹
神戸大学大学院海事科学研究科 山田杏樹、堀田弘樹
神戸大学大学院科学技術イノベーション研究科 辻野義雄

発表概要

酸化染毛剤を用いたヘアカラー剤は高い染色性と豊富なカラーバリエーションを有しているものの、過酸化水素とアルカリ剤を同時に使うため、毛髪へのダメージや体質によってはアレルギー症状を引き起こすという課題がありました。

そこで本研究では、安全性が高く、黒髪の起源となるユウメラニンの前駆体のDHIに着目しました。まず、DHIの発色に必要なアルカリ（pH10）環境において、毛髪表面をカチオン性ポリマーで処理することでゼータ電位を上昇させると染色性が高まることを確認しました。また、毛髪をカチオン性蛍光色素で染色し、共焦点蛍光顕微鏡を用いて毛髪表面の輝度を確認した結果、カチオン性ポリマー処理により輝度が大幅に低下したことから、カチオン性ポリマーが静電的に毛髪表面に吸着したことが確認されました。次に、DHIと塩基性染料/HC染料を組み合わせることで黒～ライトブラウンレンジの多色化にも成功しました。以上より、特定のカチオン性ポリマーを配合したシャンプーで洗浄後、DHIと塩基性染料/HC染料を使ったヘアカラー剤を使用することで、安全性が高く、染色性やカラーバリ―エーションにも優れた新しいヘアカラーシステムを開発することができました。

今後の展望

本研究の成果は酸化染毛剤を使うことで毛髪へのダメージやアレルギー症状を引き起こす人々にとって新たな選択肢をもたらすものであり、世界中の人々の若々しい状態を保つための手段の一つとして貢献できるものと考えます。

ニュースレターのポイント

• ヒアルロン酸にこだわった化粧水である極潤ヒアルロン液の使い心地を、塗布行動中の3つの生理指標（脳波・脳血流・心拍）の測定によって初めて数値化した。
• 塗布後のアンケート評価と塗布行動中の生理指標測定では得られる情報が異なり、生理指標測定により「好きな使い心地」などのお客様の感性を評価することができる可能性が見出された。
• お客様視点の感性評価はお客様の満足度につながり、製品価値の向上に寄与すると考えている。

極潤ヒアルロン液のヒアルロン酸へのこだわりと、20年間選ばれてきた理由を考える

ヒアルロン酸は1gで6Lの水を抱え込み、人の眼や身体にも存在する高い保水力が特長の成分です。20年前、当社は目の研究から着想を得て、ヒアルロン酸のスキンケアにおける可能性に着目しました。そのヒアルロン酸を「肌にも良いに違いない！化粧水にできるだけたくさん入れたい！」という1人の研究員の非常にシンプルな想いから、極潤ヒアルロン液は誕生しました。しかし、ヒアルロン酸はその優れた保水力により、大量に配合すると独特のとろみが生じます。極潤ヒアルロン液が誕生した当時、とろみの強い化粧水はほとんどなく、当時の「良い使い心地」の定石からすると常識外れともいえるものでした。それでも、肌に大切なものだけをギュッと詰め込む「パーフェクトシンプル」にこだわり続けて処方を開発した結果、20年前の化粧品業界では珍しい、独特な使い心地の極潤ヒアルロン液が完成しました。そんな特徴ある極潤ヒアルロン液は発売から20年間多くのお客様にご愛用いただき、累計1億本以上※2をお届けしてきました。私たちは次の時代もこれまで以上にお客様に愛される商品をお届けしたいと考えています。そこで今回、なぜ20年もの間お客様にご愛用いただけてきたのか？秘密を解明すべく、極潤ヒアルロン液の感性評価を検討することとしました。

※2：ロート製薬出荷数量（2004年8月～2024年8月）

「塗布後」のアンケート評価で「好き」をひも解く

極潤ヒアルロン液が好きな群は「浸透感」と「もちもち感」を高評価

一般消費者20歳～60歳の女性に、極潤ヒアルロン液を使用後、使い心地について10項目の質問について評価してもらいました。使い心地が好きかどうかを評価してもらった結果から、使い心地が好きなグループ（以下、Positive群）と、そうでないグループ（以下、Not-Positive群）に分類し、この2群間で各評価項目の結果を比較しました。その結果、「とろみ」や「ベタツキ感」の評価に大きな差はない一方で、「浸透感」や「なじんだ後のもちもち感」についてはPositive群の方が高く評価していることが分かりました（図1）。さらに、すべての評価項目で主成分分析を行ったところ、極潤ヒアルロン液を好きかどうかは、「浸透感」と「なじんだ後のもちもち感」が決め手になっていることが分かりました（図2）。

図1：使い心地アンケートの評価結果（項目抜粋）

図2：使い心地アンケートの主成分分析結果

「塗布行動中」の脳波・脳血流・心拍数で「好き」をひも解く

極潤ヒアルロン液が好きな群は「塗布している間使い心地に集中」

化粧品の使い心地評価には通常アンケート評価が用いられますが、塗布後に回答するため、塗布行動中（実際に化粧品を肌に塗布している最中）の潜在的な感覚まで十分に掘り下げることができません。しかし、化粧品の継続使用につながるような実際の感情は「塗布行動中」に生まれているのではないかと仮説を立て、それを客観的に確認できる評価法を検討することにしました。様々な評価法を検討した結果、我々は極潤ヒアルロン液を塗布している最中（塗布行動中）の脳波・脳血流および心拍を測定することで、どんなことを潜在的に感じているのか評価できる可能性を見出しました。
今回の結果より、極潤ヒアルロン液の使い心地が好きなグループであるPositive群とそうでないNot-Positive群では、各生理指標において異なる変化傾向を示しました。特に、一般的にβ波が低いほど沈静状態を意味する脳波では、塗布行動開始直後にPositive群の方がより大きな低下傾向を示しました（図3-1）。また、数値が高いほど集中度が高いことを意味する脳血流量は、全体的にPositive群の方が高い変化を示しました（図3-2）。さらに、副交感神経の状態を示すHFは、数値が高いほど快感傾向を示しますが、極潤ヒアルロン液が肌になじんだ後にあたる試験後半に向かって特徴的な傾向がみられ、Positive群は上昇し、Not-Positive群は低下傾向を示しました（図3-3）。この結果から、極潤ヒアルロン液の使い心地が好きかどうかで脳波をはじめとした生理指標に異なる傾向が示され、特にPositive群は塗布している間沈静状態にありながらもその使い心地に集中し、極潤ヒアルロン液が肌になじんでいくにつれて心地よさを感じている可能性が示唆されました。

図3-1：脳波β/αの変化

図3-2：脳血流量の変化

図3-3：心拍HFの変化

極潤ヒアルロン液が好きな人は、ヒアルロン酸による使い心地を「味わっている」？

これまで、脳波や心拍などの生理指標を用いてお客様の潜在意識を評価する研究は数多く発表されてきましたが、今回の研究には従来とは異なる3つの特徴があります。それは、1. 多角的に考察するために数種類の生理指標を組み合わせ、2. 「塗布行動中」に測定を行い、さらに3. 専門パネラーではなく一般の被験者、つまりお客様に近い感覚で評価を行ったという点です。今回、一般の被験者の「塗布行動中」の複数の生理指標測定が実現できたことで、これまでの研究よりもお客様の使い心地に対する感覚に近い評価を行うことができ、極潤ヒアルロン液の好みによって塗布行動中に潜在的に感じるものが異なる可能性を見出すことができました。
生理指標の結果から、極潤ヒアルロン液が好きな人は、塗布しながらその使い心地に集中し、徐々に心地よさを感じている、つまり使い心地を「味わっている」という可能性が考えられました。まさに、極潤ヒアルロン液ならではの、塗布してから肌になじみ終わるまでの感触とそのあとの肌のもちもち感が心地よさにつながっていることが見出されました。これらは、従来行ってきた使い心地アンケートだけでは得られない、生理指標を用いたからこそ得られた新しい知見であり、今後もこの評価手法を用いて「使い心地」の解像度を高めていきたいと考えています。

今後の展望

今回の感性評価結果により、極潤ヒアルロン液を愛用してくださるお客様の「好き」の一部を解き明かすことができました。今回得られた知見は今後の極潤ヒアルロン液ならびに肌ラボブランド全体の処方開発・改良に活用していく予定です。この先20年、30年先まで極潤ヒアルロン液と肌ラボブランドが愛される存在であり続けるために、徹底的なお客様視点を第一に考え、今回の手法だけにとどまらず、お客様自身が気付かないような潜在的に感じている使い心地の研究を深め、よりお客様のウェルビーングに寄り添う製品開発を目指してまいります。

スキンケアだけではなくヘアケアにも“サイエンス”という選択肢を

当社がヘアケア領域の研究開発を開始したのは、オバジでのスキンケア本格参入の2001年より前、1995年。長年、ニオイ、かゆみやフケなどの頭皮トラブル、薄毛など、お客さま各々の頭皮・髪悩みに対して研究開発を行ってきました。
現在のヘアケア製品は世界観や仕上がりで選ぶことができる一方で、自分の髪悩みに応じた選択が十分にできず、自分に合うヘアケア製品がわからないという声があります。それに対して、スキンケア製品は、自分の肌悩みや肌の構造、成分の効果といった情報をもとに選ばれる傾向があります。つまり、ヘアケアではスキンケアのようにサイエンスに基づいた十分な情報が得られにくいということが、自分の髪悩みにあう製品を納得して選べていない一つの原因だと考えました。そこで、当社はヘアケアにサイエンスという新しい選択肢を提供するために、頭皮や毛髪そのものの研究に挑戦し、お客様が納得して製品を選択できるようなエビデンスに基づいた製品開発を行っています。今ある毛髪だけでなく将来の毛髪まで健やかにすべく、不可逆な変化であるエイジング悩みに代表されるような様々なお客様の髪悩みの根本解決を目指し研究に取り組んでいます。
今回は、様々な研究の中から再生医療と毛髪の構造解析に関わる下記2テーマについてレポートします。

1）脂肪幹細胞研究を応用したエイジング頭皮研究
2）毛髪の内部構造にアプローチしたうねり研究

1）脂肪幹細胞研究を応用したエイジング頭皮研究

毛包は皮膚の一部

一般的にヘアケア領域では、毛髪や毛包に着目した研究が主流とされてきましたが、近年、頭皮環境が毛包に影響を及ぼすことが注目されつつあります。私たちは、これまでに再生医療や皮膚領域において脂肪幹細胞のはたらきについて研究を重ねてきました。従来の研究に加え、毛包を皮膚の一部と捉えることで、これまでに培ってきた知見をヘアケア分野に応用することが可能であると考え、脂肪幹細胞に焦点を当て研究を開始しました。

図1：毛包を含む皮膚のイメージ図

脂肪幹細胞の頭皮での役割

女性では30代後半から70代にかけて、頭皮の皮下組織の厚みが減少し菲薄化、いわゆる「頭皮やせ」の状態になることが知られています。皮下組織は脂肪幹細胞が分化した脂肪細胞によって作られており、この脂肪幹細胞は、加齢によりその数が減少することが報告されています。また、脂肪幹細胞は様々な分泌因子を放出することで、毛周期や毛幹伸長に関与しています。そこで私たちは、脂肪幹細胞は頭皮の状態を整えるだけではなく、健やかで美しい毛髪を維持するために重要であると考え、脂肪幹細胞の数を増やすアプローチについて検討を行いました。

脂肪幹細胞の増殖を促進するアプローチ

再生医療研究から、脂肪幹細胞の増殖には足場が重要であり、中でもコラーゲンは脂肪幹細胞の生育によい環境を提供することが報告されています。脂肪幹細胞はコラーゲンを産生する力を持っていますので、脂肪幹細胞に作用しコラーゲンの産生を促進する素材の探索を行い、細胞の生育の場を拡張することを期待しました。

図2：脂肪幹細胞の増殖を促進するイメージ図

その結果、加水分解シロバナルーピンタンパクに非常に高いコラーゲン産生促進作用があることを見出しました（図3）。また、これまでのスキンケア研究の知見を活かして、脂肪幹細胞の増殖に直接作用するトリペプチド1-銅、細胞の遊走に作用するカプロオイルテトラペプチド-3を組み合わせることで、効果的な脂肪幹細胞の増加が期待できます。

図3：脂肪幹細胞のコラーゲン産生量

2）毛髪の内部構造にアプローチしたうねり研究

うねりの原因は毛髪内部のゆがみ

これまでの調査＊で、くせ毛に悩む女性の多くが年齢を重ねるにつれて髪質の変化やうねりを感じていることがわかりました。毛髪は多数の組織で成り立っていることが知られており、うねりは組織のゆがみで生じることが知られています。一方で毛髪組織の詳細な内部構造の解析や毛髪に作用する成分の作用メカニズムについての知見は少なく、うねり改善効果があると知られている成分であるトステア（アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム）についても効果を裏付ける作用メカニズムや浸透の状態は明らかにされていませんでした。

＊クセ毛悩みのある40代女性への調査、髪質の変化が気になる方85％、年齢を重ねてうねりが強くなったと感じる方71％（n=172、2023年9月、ロート製薬調べ）

図4：毛髪内部構造のイメージ図

大型放射光施設SPring-8にて解析を行い毛髪内部IF構造の変化をミクロレベルで分析

今回の研究では、トステア（アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム）が毛髪内部に及ぼす影響をミクロレベルで解明するために、物質の原子・分子レベルの形や機能を調べることができるSPring-8にて評価を行いました。カールの強い縮れ毛を用いて、くせ毛の評価として毛髪を構成するミクロな繊維であるIntermediate Filament＊＊（以下、IF）に着目し、うねり改善評価を行いました。
縮れ毛にトステア（アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム）を処理したものをSPring-8にてX線構造解析を行い、内部構造の乱れを表した可視化画像よりIFの乱れ幅を計測しました。未処理毛ではIFの乱れ幅が大きく（図5-1）、処理毛では小さく出ていました（図5-2）。乱れ幅がねじれの程度を反映しているため、未処理ではIFのねじれが強く、処理したものについてはIFのねじれが小さくなっていることがわかりました。つまり、トステア（アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム）の毛髪うねり改善メカニズムの一つを解明することができました。

＊＊コルテックス細胞を形成するケラチン繊維のこと。髪の弾力や形状に関与すると知られている重要な部分。

図5-1：未処理毛の構造解析結果

図5-2：トステア（アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム）処理毛の構造解析結果

顕微鏡を用いて毛髪のうねりの変化をマクロに観察

トステア（アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム）を配合したヘアケア製剤を作製し、縮れ毛へ塗布、ドライヤーブローを行ったところ、同箇所のうねり改善が見られました（図6）。この結果から、毛髪内部構造の変化のようなミクロレベルだけではなく毛髪表面の見た目のようなマクロレベルでもうねりが改善していることが確認できました。

図6：縮れ毛の顕微鏡観察結果

今後の展望

本研究成果は、当社が毛髪の加齢による不可逆な変化を解決するための第一歩となり、今後のヘアケア商品の開発へつながることが期待されます。今後も頭皮や毛髪構造を理解し、悩みの原因を探り、最適なアプローチ方法を探求していくことで、ヘアケア領域における新しい試みに挑戦していきます。

研究成果のポイント

• アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムの毛髪うねり改善メカニズムの一つを解明した
• 大型放射光施設SPring-8にて解析を行い毛髪内部IF構造の変化をミクロレベルで分析したことにより、うねり改善のメカニズムを解明することができた
• 加齢による毛髪のうねりに悩む女性に向けた製品へ応用していく

研究の背景

図1：毛髪内部構造のイメージ図

これまでの調査＊で、くせ毛に悩む女性の多くが年齢を重ねるにつれて髪質の変化やうねりを感じていることがわかりました。毛髪は多数の組織で成り立っていることが知られており、うねりは組織のゆがみで生じることが知られています。
一方で毛髪組織の詳細な内部構造の解析や毛髪に作用する成分の作用メカニズムについての知見は少なく、うねり改善効果があると知られている成分であるアミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムについても効果を裏付ける作用メカニズムや浸透の状態は明らかにされていませんでした。
今回の研究では、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムが毛髪内部に及ぼす影響をミクロレベルで解明するために、物質の原子・分子レベルの形や機能を調べる事ができるSPring-8にて毛髪の解析を行い、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム塗布前後の毛髪内構造変化を評価しました。
さらに、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムの毛髪内部浸透状態の確認と、形状観察を行いました。

＊：クセ毛悩みのある40代女性への調査、髪質の変化が気になる方85％、年齢を重ねてうねりが強くなったと感じる方71％（n=172、ロート製薬調べ）

結果

SPring-8における解析により、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムの毛髪うねり改善メカニズムの一つを解明

くせ毛の評価として、カールの強い縮れ毛を用いて毛髪のうねり改善評価を行いました。
縮れ毛にアミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムで処理したものをSPring-8にてX線構造解析を行い、内部構造の乱れを表した可視化画像よりIFの乱れ幅を計測しました。未処理毛ではIFの乱れ幅が大きく（図1-1）、処理毛では小さく出ていました（図1-2）。乱れ幅がねじれの程度を反映しているため、未処理ではIFのねじれが強く、処理したものについてはIFのねじれが小さくなっていることがわかりました。

図1-1：未処理毛の構造解析結果

図1-2：アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム処理毛の構造解析結果

イメージングマスで毛髪内部へのアミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムの浸透を確認

SPring-8で得られた結果より、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムが毛髪内のIFに作用していることがわかりました。そこで、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムが毛髪内部のどこまで作用しているかを確認するため、当社にて浸透試験を行いました。ブリーチ毛にアミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムを浸漬させ、イメージングマスで計測しました。その結果、浸漬させたものは毛髪内部までアミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムが浸透していることがわかりました（図2）

図2：イメージングマスの計測結果

アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムを含むヘアケア製剤においてうねり改善を確認

アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムを配合したヘアケア製剤を作製し、縮れ毛へ塗布、ドライヤーブローを行ったところ、同箇所のうねり改善が見られました（図3）。

図3：縮れ毛の顕微鏡観察結果

今後の展望

本研究成果により、アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウムが毛髪内部のIntermediate Filament（IF）のねじれを整えることにより、毛髪のうねりを改善するということを解明しました。この発見は、当社が毛髪の加齢による不可逆な変化を解決するための第一歩となり、今後のヘアケア商品の開発へつながることが期待されます。今後も毛髪構造を理解し、悩みの原因を探り、最適なアプローチ方法を探求していくことで、ヘアケア領域における新しい試みに挑戦してまいります。

用語説明

※1：アミノエチルチオコハク酸ジアンモニウム
毛髪のねじれ・うねりの補正効果が期待されている、近年開発された新たなヘアコンディショニング剤。

※2：Intermediate Filament（IF）
コルテックス細胞を形成するケラチン繊維のこと。髪の弾力や形状に関与すると知られている重要な部分。

研究成果のポイント

• 次世代シーケンスデータから老化皮膚においてトランスフォーミンググロースファクターベータ1（TGF-β1）※5シグナルが増加することを発見
• トロンボスポンジン-1（THBS1）※1とフィブロモジュリン（FMOD）※6が皮膚老化の重要な因子となることを確認
• 皮膚老化により活性化するTGF-β1がTHBS1を増加させ、FMODを減少させることを確認
• 数理モデルのシミュレーション解析により、皮膚老化のターゲットはTHBS1であることが判明

研究の背景

図1：本研究の概略

皮膚の老化は、紫外線などの外的要因と加齢による内的要因が複合的に関与していることが知られています。内的要因としては、加齢に伴って皮膚組織に蓄積される老化細胞が関与していることが明らかにされていますが、その発生メカニズムはまだシステムレベルで解明されていませんでした。本研究では、次世代シーケンサーを用いた様々なオミクス解析を行い、皮膚老化を誘導する上流因子を探索し、これらの実験結果に基づいた皮膚老化数理モデルの構築とシミュレーション解析を行いました（図1）。これにより、データサイエンスを活用した新たな皮膚老化因子の標的を提供し、ロート製薬の新しい研究成果を発信することを目指しました。

結果

次世代シーケンスデータから老化皮膚においてTGF-β1シグナルが増加することを発見

新生児由来正常ヒト真皮線維芽細胞を長期継代培養することにより細胞老化を誘導し、異なる細胞倍化数※7（PDL）（PDL 24, PDL 36, PDL 47）を有する細胞を作成後、細胞を回収し、次世代シーケンサーを用いて発現解析を実施しました。細胞老化を誘導した真皮線維芽細胞のRNAシーケンス※8解析を実施した結果、サイトカイン※9の一種であるTGF-β1の下流転写因子※10であるSMAD3及びSMAD4が上昇することが見出されました（図2A）。また、細胞老化を誘導した真皮線維芽細胞のRNAシーケンス解析とATACシーケンス※11及びChIPシーケンス（H3K27Ac）※12を用いた統合解析によって、TGF-β1が主要な上流制御因子であることが同定されました（図2B）。

図2：皮膚線維芽細胞を用いた細胞老化誘導における次世代シーケンサーによる統合解析

THBS1とFMODが皮膚老化の重要な因子となることを確認

続いて、2つの公共データ※13から正常ヒト真皮線維芽細胞の長期継代培養による細胞老化（in vitro）及び加齢ヒト腕由来真皮線維芽細胞（in vivo）で共通して変動している遺伝子を抽出し、遺伝子エンリッチメント解析※14を行った結果、先ほどと同じくTGF-β1経路が発現上昇することを確認しました（図3A）。また、TGF-β1経路に関連するどの遺伝子が重要なのかを調べるため、各データにおいて遺伝的発現量とPDL（in vitro）若しくは年齢（in vivo）との相関係数を計算した結果、両データによって皮膚老化においてTHBS1とFMODが高い相関性を持つ遺伝子として発見されました（図3B）。
これまでのオミクス解析の結果に関して実際の細胞老化への影響を確認するため、TGF-β1、THBS1、及びFMODを真皮線維芽細胞へ添加し、老化度指標としてβ-ガラクトシダーゼ活性を実験により評価しました。TGF-β1及びTHBS1添加条件下ではβ-ガラクトシダーゼ活性陽性細胞が増加している一方で、FMODは単独では影響を与えないものの、TGF-β1若しくはTHBS1との組み合わせでβ-ガラクトシダーゼ活性陽性細胞を減少させることが明らかになりました。従って、TGF-β1及びTHBS1は真皮線維芽細胞に対して皮膚老化促進因子として働き、FMODは皮膚老化抑制因子として働くことがわかりました（図3C）。

図3：公共RNAシーケンスデータを用いた皮膚老化標的遺伝子の探索及びその機能

皮膚老化及びそれにより活性化するTGFβ1がTHBS1を増加させ、FMODを減少させることを確認

次世代シーケンスデータより同定されたTHBS1とFMODが実際の細胞老化に伴ってどのように変化するのかを確認した結果、長期継代培養により細胞老化を誘導した新生児由来正常ヒト真皮線維芽細胞ではTHBS1は発現が上昇し、FMODは発現が減少することが明らかになりました（図4A）。次に皮膚老化によって活性化し、細胞老化を誘導することが示されたTGF-β1の処理による変化を確認した結果、継代培養誘導による細胞老化の影響と同じくTHBS1は発現が上昇し、FMODは発現が減少しました（図4B）。

図4：長期継代培養による細胞老化若しくはTGF-β1処理による細胞老化誘導におけるTHBS1及びFMODのタンパク質発現変化

数理モデルのシミュレーション解析により、皮膚老化のターゲットはTHBS1であることが判明

さらに、THBS1とFMODによって制御される皮膚老化の変化を定量的に理解するために、THBS1を制御するTGF-βシグナル及びFMODを制御するVEGFシグナル伝達ネットワークを、常微分方程式を用いて記述し、測定された実験値を再現する皮膚老化数理モデルを構築しました（図5A）。次に、この皮膚老化数理モデルを用いて、皮膚老化が進行することによって引き起こされるTHBS1及びFMODのタンパク質発現変化をシミュレーションしました（図5B）。その結果、THBS1は入力依存的に変化する一方で、FMODは入力の影響をほとんど受けないことが明らかになりました。このことはTHBS1が外部からの介入でFMODに比べて制御されやすいことを示しています。

図5：数理モデルによる皮膚老化シミュレーション

考察

この度発見された皮膚老化の作用機序としては、皮膚老化の上流因子としてTGF-β1が同定され、皮膚老化と共に老化促進因子THBS1が増加する一方で、老化抑制因子FMODは減少することが明らかになりました。数理モデルを用いたシミュレーションによってTHBS1がFMODより制御されやすい因子であることが判明したほか、THBS1が皮膚老化標的であることを示唆する結果が得られました。今後は、THBS1に対する制御に関してより詳細な検討を進めていく予定です。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

当社は、化粧品（薬用化粧品を含む）の製品開発において動物実験を行わないポリシーの下、ヒト細胞試験やヒトを用いる試験を活用した製品研究開発を進めております。本研究は老化、加齢研究において動物実験を用いることなく、皮膚老化システム解明において、データ主導型のオミクス解析及び数理モデルによるコンピュータシミュレーションの有効性を示しました。実世界の代表的な疾患や疾病に対するシミュレーションに対する需要は高まっており、その点で本研究は、皮膚老化に留まらない領域においても、これまで未解決な部分に対する新知見を提供していくことで、悩みを持ち続けていたお客様に新たな価値が届くことを期待しています。

特記事項

本研究成果は、2024年4月25日（木）（米国東部時間）に「iScience」オンラインに掲載されました。2024年5月17日（金）に誌面へ掲載予定です。
タイトル：Positive and negative feedback regulation of the TGF-β1 explains two equilibrium states in skin aging.
著者名：Masatoshi Haga^1,2, Keita Iida¹, Mariko Okada^1,3
1 Institute for Protein Research, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan
2 Basic Research Development Division, ROHTO Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka 544-8666, Japan
3 Premium Research Institute for Human Metaverse Medicine (WPI-PRIMe), Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan

用語説明

※1：トロンボスポンジン-1（THBS1）
細胞外マトリックスに存在するタンパク質であり、細胞増殖を制御するサイトカインの1つであるTGF-β1の活性化を担います。TGF-β1は活性をもたない潜在型として産生され、活性化を受けてその作用を発揮することができます。

※2：次世代シーケンサー
従来のシーケンス法と比べて大規模かつ高速にDNAやRNAの配列情報を読み取ることが可能な装置を指します。

※3：オミクス解析
次世代シーケンサーから得られる大量の遺伝配列情報データを解析することを指します。遺伝子の解析や疾患の研究などに利用されます。

※4：シミュレーション解析
細胞内の遺伝子間の相互作用や活性を数理モデルで記述し、コンピュータ上で再現する手法を指します。細胞内シグナルの制御機構の理解や創薬研究にも活用されています。本研究では、刺激前の初期状態の遺伝子発現量や相互作用を含む情報を入力として受け取り、入力に応じた遺伝子やタンパク質発現量を出力することが可能になります。

※5：TGF-β1（トランスフォーミンググロースファクターベータ1）
細胞の成長や分化、細胞間相互作用に関与するサイトカインであり、免疫応答、炎症、組織再生、細胞の増殖、分化などの幅広い生理的プロセスを制御します。活性化されたTGF-β1は、細胞表面の受容体に結合し、シグナル伝達を介して下流転写因子であるSMAD2/3を活性化（リン酸化）することで様々遺伝子発現を制御することが知られています。

※6：フィブロモジュリン（FMOD）
細胞外マトリックスに存在するタンパク質であり、コラーゲンの線維形成と架橋に影響することが報告されています。FMODはTGF-β1と結合することにより、TGF-βシグナルの活性化を阻害することが報告されています。

※7：細胞倍化数（Population doubling level, PDL）
細胞が増殖し分裂して新しい細胞が作られる過程で、細胞数がどれだけ増えたかを示す指標です。

※8：RNAシーケンス
RNAシーケンスとは、特定の細胞や組織でどの遺伝子がどの程度活発に働いているか（遺伝子発現）を調べるための手法です。これはRNAの配列情報を読み取ることで、活性化している遺伝子の特定や量を測定します。

※9：サイトカイン
細胞から分泌され胞間の相互作用を調節し、情報伝達を媒介する生理活性タンパク質です。体内において標的細胞に受容体を介してシグナルを伝達し、細胞の増殖・分化、免疫応答や炎症反応の制御を担う重要な役割を担います。

※10：転写因子
遺伝子の転写（DNAがRNAに変換される過程）を制御するためのタンパク質です。特定の遺伝子上の特定の位置に結合し、遺伝子の発現を精密に制御します。

※11：ATACシーケンス
ATAC（Assay for Transposase-Accessible Chromatin）シーケンスは、クロマチン（DNAと結合しているタンパク質）がどの部分が開口しているか、つまり遺伝子が活性化しやすい状態になっているかを調べる手法です。これにより、特定の細胞でどの遺伝子が働きやすいかを解析することが可能です。

※12：ChIPシーケンス（H3K27Ac）
ChIP（Chromatin Immunoprecipitation）シークエンスでは、標的タンパク質に特異的な抗体を使用してクロマチン中のターゲット領域を免疫沈降します。免疫沈降されたDNA断片は、抗体と結合しているターゲット領域の情報を含んでいます。その後、免疫沈降されたDNA断片は、次世代シークエンシング技術を使用して配列解析されます。今回標的タンパク質として用いたH3K27Acは、ヒストンタンパク質H3の特定の位置でのアセチル化状態を指します。H3K27Acは活性化しているDNA領域を示すヒストン修飾マーカーとして知られています。この手法を使用することで、特定の遺伝子や領域が活性化されているのかを理解することができます。

※13：公共データ
生命科学研究では、培養細胞、モデル動物、ヒト疾患における遺伝子やタンパク質の網羅的計測値は、データベースに保存されており、公共利用が可能です。例えば遺伝子の網羅的測定データとしては米国国立バイオテクノロジーセンターのGEO（Gene Expression Omnibus）が知られており、遺伝子発現データや関連する実験データが保存されています。GEOデータベースは、研究者が遺伝子発現パターンや関連する実験データを共有し、それを他の研究者が再利用できるようにするために構築されています。今回はin vitro公共データとして新生児由来正常ヒト真皮線維芽細胞を長期継代培養することにより細胞老化を誘導し、異なる細胞倍化数（PDL 16, PDL 26, PDL 46, PDL 64, PDL 74）を有するRNAシークエンスデータ（アクセション番号: GSE63577）を利用しました。またin vivo公共データとして、1歳から94歳までの133人のヒト皮膚線維芽細胞のRNAシークエンスデータ（アクセション番号: GSE113957）を利用しました。

※14：遺伝子エンリッチメント解析
遺伝子発現データをデータベースと比較して、遺伝子シグナル経路を解析する手法です。この解析手法により、特定の研究テーマに関連する遺伝子や化合物を特定し、それらの機能や相互作用を理解することができます。また、KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）のデータベースは、疾患のメカニズムの解明や新たな治療法の開発など、生物医学研究にも広く活用されています。

詳細は下記リンクをご確認ください。

昭和大学 プレスリリース
【大学プレスリリース】4月26日、記者会見実施のお知らせ「第5のがん治療法の確立を目指して」～再生医療（間葉系幹細胞）を用いた医師主導治験～
https://www.showa-u.ac.jp/news/nid00006388.html

（大学プレスセンター：https://www.u-presscenter.jp/article/post-53224.html）

※1：環境移送技術®について

海洋環境を自然に近いかたちで水槽内に再現する独自の技術コンセプトです。自社開発したAI／IoTデバイスを用いて、水質（30以上の微量元素の溶存濃度）をはじめ、水温・水流・照明環境・微生物を含む生物同士の関係性など、多岐に渡るパラメーターを制御することで、任意の水環境をモデル化して水槽内に再現します。天然海水ではなく、人工的に生成した海水を使用することにより、実験や解析に適した「標準的」かつ「安定・均一」な環境を、立地を選ばずに構築することが可能です。
環境移送技術はイノカの商標登録です。

研究成果のポイント

• 環境に配慮した設計の日やけ止め製剤が、海洋生物の一種であるサンゴ成育への影響を与えにくいことが確認された。
• コモンサンゴ属・ミドリイシ属の成育について、製剤の影響評価方法を新たに確立することができた。
• 国内初（※イノカ調べ）となる、人工海水を用いた完全閉鎖系での実験を実施。天然海水を汲み上げる実験設備に比べ、再現性・安定性が高いのが特徴。
• 健康状態の測定項目として、サンゴの色・ポリプの開口状態・被覆状態、およびクロロフィル蛍光量を観察した。

研究の背景

近年、日やけ止め製剤に配合されている特定の成分によるサンゴの死滅や海洋生物への影響が問題視されています。実際、一部の海外地域では有害指定化学物質を使用した日やけ止めの販売や使用、持ち込みが禁止されており、生物多様性保全の意識が高まりつつあります。このような状況下、ロート製薬では、環境に配慮した製剤設計で日やけ止めを開発する等の企業努力を続けているものの、実際の化粧品製剤がどの程度サンゴに影響を与え得るのかに関する科学的な評価事例が少ないこと、またグローバルスタンダードとなるような評価系が構築されていないことを課題ととらえ、イノカ社と取組を進めてきました。

今回実験に使用し、2022年より当社が発売を開始した「スキンアクアネクスタ」シリーズは、メトキシケイヒ酸エチルヘキシル（紫外線吸収剤）を配合せず、独自の考え方で環境配慮設計をした日やけ止め製品です。そこで今回の研究では、イノカ社独自の環境移送技術®を活用した水槽内で、「スキンアクア ネクスタ シールドセラムUVミルク」がサンゴ成育へ与える影響評価を行いました。

研究方法

評価対象としたサンゴは2種類のコモンサンゴ属および1種のミドリイシ属を用い、評価項目はCoralHealthChartによる健康状態観測、光合成推定値であるクロロフィル蛍光量の分析としました。また、評価濃度の設定にあたっては、一般的に人が1日で使用する日やけ止めは1.2g、使用した日やけ止めの少なくとも25%が水中での活動中に溶出することが指摘されています。そこで本研究では一度の海水浴で接触する海水の体積の総合が1m³（1,000L）であると仮定し、その海水に溶出する日やけ止めの最大濃度100µg/Lを上限とし、評価を実施しました。

結果、考察

結果として、「スキンアクア ネクスタ シールドセラムUVミルク」が、最大濃度である100µg/L以下の海水中濃度でも、コモンサンゴ属およびミドリイシ種の成育に影響しないことが確認されました。また健康状態の観察では、飼育14日後でも全てのサンゴ種でサンゴの色やポリプの開口状態に影響がありませんでした（写真2）。これらは、健康状態 総合スコアとして示しております（図1）。
また光合成推定値であるクロロフィル蛍光量において、100µg/Lの濃度で14日後に影響しないことを確認しました（図2）。

写真2：14日間の影響評価実験後のサンゴの様子

図1：健康状態 総合スコア（色、ポリプの開口状態、被覆状態）の変化

図2：光合成推定値（クロロフィル蛍光量）の変化

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究により、日やけ止めを実使用した際の、コモンサンゴ属2種ならびにミドリイシ属1種への影響を評価できる方法が確立できました。今後、日やけ止めに限らず化粧品製剤の影響評価に活用できるとともに、より環境に配慮した製品の開発に繋げていくことが期待できます。

研究成果のポイント

• 薬用植物である甘草に、独自の抽出法を用いて作成した甘草抽出エキスが、肥満気味の方（23kg/m²≦BMI＜25kg/m²、腹部内臓脂肪面積100cm²以上）の内臓脂肪低減作用などの抗肥満作用を発見

研究の背景

図1：メタボリックドミノのイメージ図

メタボリックシンドロームは内臓脂肪蓄積を基盤として、高血糖、脂質代謝異常、高血圧などの心血管疾患の危険因子が重なり合った病態です。摂取するカロリーを抑えたり、運動したりする事などによる生活習慣の改善を行い、体重、内臓脂肪を減少させると、高血糖、脂質代謝異常、高血圧などの心血管疾患の危険因子を低減するとされています。またメタボリックシンドロームは心血管疾患に限らず、多くの疾病を引き起こすきっかけとされています（メタボリックドミノ）。そのため近年、体重、内臓脂肪を低減する機能性食品素材の開発が盛んに進められています。これまでにロート製薬とエムジーファーマは、当該領域に着目して検討を進めた結果、脂肪細胞を用いたin vitro試験において、甘草抽出エキスが脂肪細胞中の脂肪を分解する作用を持つことが明らかとなっていました。そこで今回、肥満気味の方（23kg/m²≦BMI＜30kg/m²、腹部内臓脂肪面積100cm²以上）を対象に、甘草抽出物を配合した製剤を一定期間服用した場合の腹部体脂肪面積等の変化を確認すべく臨床試験を実施しました。

結果

肥満気味の方（23kg/m²≦BMI＜30kg/m²、腹部内臓脂肪面積100cm²以上）を対象に、甘草抽出エキスを配合した製剤を摂取するグループと摂取しないグループの2グループに分かれて頂き、どちらかを12週間摂取した場合の腹部体脂肪面積等に及ぼす影響について評価しました。その結果、甘草抽出エキスを摂取したグループでは摂取前と比べて摂取後に腹部内臓脂肪面積の減少が確認されました。
また、より詳細な解析を行った結果、23kg/m²≦BMI＜25kg/m²、腹部内臓脂肪面積100cm²以上の方々において、甘草抽出エキスを摂取したグループは、摂取していないグループと比較して、①腹部内臓脂肪面積、②腹部皮下脂肪面積、③腹部総脂肪面積、④体重、⑤BMIが低い値を示しました。

図2：甘草抽出エキスの抗肥満効果

考察

この度認められた抗肥満作用の作用機序としては、脂質の消費（燃焼）を示唆する結果が得られており、今後より詳細な検討を進めていく予定です。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果により、エムジーファーマの独自素材である甘草抽出エキスが抗肥満作用を示すことが臨床試験にて明らかとなりました。肥満の改善は生活習慣病に罹患するリスクをさげ、健康寿命の延伸という社会課題の解決の一助となるものと考えています。今後、臨床試験の結果を踏まえ、機能性表示食品の開発を進め、一日でも早くお客様に製品をお届けできるよう努めてまいります。

特記事項

本研究成果は、2023年12月28日（木）（米国東部時間）〔12月29日（金）（日本時間）〕に米国科学誌「Journal of Food and Nutrition Research」（オンライン）に掲載されました。
タイトル："Effects of a Capsule Containing Licorice Extract on Body Fat: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study"
著者名：Kosei Tsukamoto, Kazutake Fukada, Yukiko Sekii, Chiaki Ogura, Keiichi Ishido, Yuka Sasakawa, Yasuo Sumida and Masahiro Fukuda

用語説明

※1：BMI（Body Mass Index）
BMI（Body Mass Index）はボディマス指数と呼ばれ、体重と身長から算出される肥満度を表す体格指数です。BMI＝体重（kg）÷身長（m）身長（m）で算出されます。

研究成果のポイント

• 体づくりの土台となる成長期に着目し、ミルクペプチド（オリゴミル）が、成長期の骨化を促進し、個体の成長を促進させることを、三重大学との共同研究の中で発見
• 骨の成長に欠かせない血液にも着目し、ミルクペプチド（オリゴミル）が、貧血モデルでヘモグロビンの回復を促進させることを発見
• 研究成果は、健康な体づくりを支える商品の開発に活用していく

研究の背景

オリゴミルは2009年に素材開発された原料であり、免疫賦活能および抗アレルギー作用があることが明らかになっておりました。オリゴミルには、数多くのペプチド（アミノ酸が2～50個程度つながったもの）が含まれており、ペプチドは生体を調節する作用を有することから、健康維持に対して非常に多くのポテンシャルがあると考えています。今回、健康な体づくりを支えるカギとなる成長期に着目し、成長期の骨に対する影響、および骨を作るために必要な血に対する影響について研究をしました。

結果

軟骨細胞が成長と共に骨化することが、骨伸長に重要であることが知られています。成長期のモデルであるゼブラフィッシュ幼魚にオリゴミルを与え、3週間後の骨および体長を観察しました。その結果、オリゴミル投与無しの対象群と比較して、オリゴミル投与群では、軟骨組織を増大させ、骨化した面積が増えること、個体の体長が増大することが確認されました。
また、全身の血液量の増加は、個体の成長ならびに骨化に必要なことが知られています。血液量増加能を評価すべく、貧血モデルにてヘモグロビン量の変動を観察しました。その結果、貧血状態からのヘモグロビン量の回復が、オリゴミル投与無し群と比べてオリゴミル投与群で早いことが確認されました。

図1.オリゴミル投与後の骨化した面積、体長

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

今回の研究で明らかになったミルクペプチド（オリゴミル）の成長期に与える効果については、未来を担う子どもたちがウェルビーイングな人生を送る上でも重要な知見であると考えています。今後も更なる研究を進めることで、子どもたちの成長に対する、より満足度の高い製品開発を当社は目指していきます。

特記事項

本研究成果は、2023年12月6～7日に、第46回日本分子生物学会年会（神戸ポートアイランド）にて、ポスター発表されました。

• タイトル：“ゼブラフィッシュを用いた骨形成を促進する天然物の探索”
  著者名：山田 将大1、臧 黎清1,2、中山 寛子1,2、 深田 一剛2 3、 西村 訓弘1,2、島田 康人2,4,5
  1）三重大学大学院地域イノベーション学研究科, 2）三重大学ゼブラフィッシュリサーチセンタ－, 3）ロート製薬株式会社, 4）三重大学先端科学研究支援センター バイオインフォマティクス部門, 5）三重大学大学院医学系研究科 統合薬理学分野
• タイトル：“瀉血ゼブラフィッシュモデルを用いた貧血改善作用を持つ天然物由来成分の発見”
  著者名：横田皓1、臧 黎清2,3、中山 寛子2,3、 深田 一剛3,4、 西村 訓弘2,3、島田 康人1,3,5
  1）三重大学大学院医学系研究科 統合薬理学分野, 2）三重大学大学院地域イノベーション学研究科, 3）三重大学ゼブラフィッシュリサーチセンタ－, 4）ロート製薬株式会社, 5）三重大学先端科学研究支援センター バイオインフォマティクス部門

研究成果のポイント

• アルキル化ヒアルロン酸が、乾燥によりバリア機能が低下した表皮において角層の形成を正常化させることを発見
• アルキル化ヒアルロン酸の角層形成の正常化について、皮膚内挙動を可視化する評価方法により確認

研究の背景

図1：様々なヒアルロン酸による角層への吸着の様子

ロート製薬は、皮膚にとって特に重要な機能性成分としてヒアルロン酸に着目し、表皮における保水機能や皮膚細胞内でのはたらきについて研究してきました。近年、ヒアルロン酸の分子量の違いや修飾化による皮膚への経皮吸収挙動について、三次元人工培養皮膚モデルを用いて検討し、それぞれ角層への吸着挙動が異なることを明らかにしてきました（図1）。
今回、アルキル化ヒアルロン酸に着目し、経皮吸収後の働きについてさらに詳細に調べるため、三次元人工培養皮膚モデルを用いて皮膚内部を可視化することにより評価を行いました。

結果

アルキル化ヒアルロン酸が皮膚角層形成の正常化に関与することが示された

三次元人工培養皮膚モデルにおいて異なる湿度下で表皮形成を行った場合、形成される角層の状態は異なります。湿度が低い乾燥条件下では、通常よりも角層は厚く疎な状態となり、細胞1つ1つの大きさは不均一で大きくなっています。これは冬場など外部環境が乾燥した条件下で形成された角層は、容易に剝がれやすく皮膚バリア機能が不十分であることを表しています。この乾燥条件下でアルキル化ヒアルロン酸を添加して表皮形成を行うと、乾燥条件下よりも薄く密な角層が形成され、細胞の大きさは均一に整い、正常な表皮が形成されることが示されました。

図2：培養した皮膚モデルの断面図および角質細胞の様子

図3：図2より得られた皮膚モデルの厚さおよび角層細胞の面積

今後の展望

本研究成果により、アルキル化ヒアルロン酸は角層の形成をコントロールする作用があり、乾燥条件下において角層形成を正常化するという新たな機能を見出しました。
角層は皮膚のバリア機能を担う組織であるため、アルキル化ヒアルロン酸は乾燥に伴う肌のバリア機能低下に対して有用な成分であると考えられます。当社は今後も、ヒアルロン酸の機能性研究を続け、そこで解明した新機能を効果的に発揮できる製剤技術を開発することで、肌悩みの根本から対処することが出来る、より満足度の高い製品開発を進めていきます。

特記事項

本研究内容は日本油化学会第61回年会（2023年9月7日～9日）で発表し、ポスター賞を受賞しました。

用語説明

※1：アルキル化ヒアルロン酸
グリセリン骨格を介してアルキル基を修飾したヒアルロン酸誘導体を示します。ヒアルロン酸の分子量やアルキル基の長さなど修飾物によって得られる様々な機能に期待があります。

※2：角層細胞
角層細胞は、分化して表皮の角層を形成するとともに、皮膚の水分保持や、感染に対するバリア機能を維持するために重要な役割を果たします。

※3：三次元人工培養皮膚モデル
角層細胞を三次元培養し生体外で表皮を再構築した実験モデル。安全性評価の動物代替法として利用されます。

参考資料：これまでのヒアルロン酸の経皮吸収に関する研究成果

ロート製薬は、様々な分子量のヒアルロン酸やヒアルロン酸誘導体について、経皮吸収挙動を解析し、制御するための製剤技術開発を行ってきました。ヒアルロン酸および低分子ヒアルロン酸、アルキル化ヒアルロン酸を三次元人工培養皮膚モデルに適用し、蛍光顕微鏡で観察した実験では、ヒアルロン酸は角層細胞に、低分子ヒアルロン酸は角層細胞に存在、かつ低分子化により透過性向上が確認できました。アルキル化ヒアルロン酸は細胞間に存在し、それぞれ異なる部位に局在することが分かりました。（図4）。また、乳化処方にそれらヒアルロン酸を配合することにより低分子ヒアルロン酸の角層貯留性の向上傾向が認められました（図5）。

図4：蛍光標識したヒアルロン酸の分布の様子

図5：蛍光標識したヒアルロン酸の吸収の様子

研究成果のポイント

• ヒオウギエキスには活性酸素種（ROS）※1を消去する力が高いことが明らかとなった
• ヒオウギエキスには、紫外線（UVB）によるダメージで発現が高くなるエンドセリン-1※2およびプロスタグランジンE2※3を抑制することを発見
• ヒオウギエキスがROS抑制作用と併せてUVBダメージによるシミ発生抑制作用があることを同時に発見

研究の背景

図1：シミのメカニズムと今回のアプローチ

私たちが毎日浴びている太陽の光は、肌へ悪影響を与える紫外線が含まれており、日やけはもちろん、シミやソバカス、しわの原因となっています。それを防ぐためには、日常的に紫外線へのケアが必要であり、日焼け止めと合わせてさらなるエイジング対策が求められています。
今回の研究で私たちはシミ形成のメカニズムに着目し、酸化ストレスにより発生したROSを消去する力が高い成分の探索を行いました。また、同時に、紫外線（UVB）によるダメージで発現が高くなるエンドセリン-1とプロスタグランジンE2を抑制する成分の探索を試みました。
抗炎症作用の期待される植物エキスを選定し、特に紫外線によって引き起こされる細胞ダメージへの作用を検証しました。

結果

（1）ヒト表皮角化細胞において、ヒオウギエキスがROSを抑制することを確認した

紫外線を浴びることによって増加することが知られているROSを指標に、ヒト表皮角化細胞において素材スクリーニングを行いました。細胞内で活性酸素種を発生させ、その状態からこれら素材が活性酸素種を消去させるか確認しました。
その結果、ヒオウギエキスが活性酸素種を消去することへ働き、抑制することがわかりました。

図1：ヒト表皮角化細胞内のROS測定結果

（2）UVBダメージで上昇するエンドセリン-1の産生をヒオウギエキスが抑制することを確認

エンドセリン-1はヒト表皮角化細胞から産生されるサイトカインの一つで、紫外線の影響によっても作り出され、その後メラノサイトを刺激し、チロシナーゼを活性化させてメラニン産生を促進します。今回、紫外線（UVB）を照射することによって上昇したエンドセリン-1を抑制する素材のスクリーニングを行った結果、ヒオウギエキスが抑制することがわかりました。

図2：ヒト表皮角化細胞培養上清中のエンドセリン-1量

（3）UVBダメージで上昇するプロスタグランジンE2の産生をヒオウギエキスが抑制することを確認

プロスタグランジンE2はヒト表皮角化細胞から分泌され、チロシナーゼの活性を高めてメラニン産生を促進します。今回、紫外線（UVB）を照射することによって上昇したプロスタグランジンE2を抑制する素材のスクリーニングを行った結果、ヒオウギエキスが抑制することがわかりました。

図3．ヒト表皮角化細胞培養上清中のプロスタグランジンE2量

考察および今後の展望

本研究成果により、ヒオウギエキスが、紫外線（UVB）を浴びることで発生した活性酸素種を増やさないように働き、さらに、紫外線を浴びたことで表皮からメラノサイトへ刺激が与えられてシミ発生に関連する因子であるエンドセリン-1とプロスタグランジンE2の発現を抑制することで、日焼けによるシミ発生を抑えることに期待できる結果を得ることができました。また、本研究では、紫外線ダメージを与える前からヒオウギエキスを処理し、ダメージ後にも同エキスを処理したサンプルで上記2因子を抑制したことから、紫外線を浴びる前から表皮の耐紫外線力を上げ、浴びた後も炎症を抑制する作用を確認しました。これらの結果が、日常のUV対策に関して新たな付加価値に繋がることが期待されます。
ロート製薬は、今後もお客様の健やかな肌を維持することに貢献できるよう、デイリースキンケアに繋がる研究を続けてまいります。

用語説明

※1：活性酸素種（ROS: reactive oxygen species）
活性酸素種とは，酸素分子が反応性の高い化合物に変化したものの総称です。呼吸により体内に取り込まれた酸素の一部が通常よりも活性化され、活性酸素種へと変化すると考えられています。そこには、紫外線も直接的、間接的にも影響を与えています。活性酸素種は、細胞内の様々なシグナル伝達経路を活性化させ、体内の代謝過程において様々な成分と反応し、過剰になると細胞傷害を引き起こします。

※2：エンドセリン-1
血管内皮細胞から産生される血管収縮作用があるペプチド。エンドセリン受容体に結合し、血流や細胞増殖を制御することが知られています。また、メラノサイトにおいて発現しているエンドセリン受容体に作用し、メラニン合成を促進することが知られています。

※3：プロスタグランジンE2
紫外線ダメージによってヒト表皮角化細胞から産生され、メラノサイトへ炎症を伝達する物質です。この影響を受け、チロシナーゼ活性が高まり、シミ生成が促進することが知られています。

研究成果のポイント

• 無臭の「プレラクトン」は皮脂や汗に含まれる成分によって若い女性特有の甘い香りである「ラクトン」に変化した
• プレラクトンは人の肌の上でもラクトンに変化した
• プレラクトンは時間の経過とともにラクトンに変化し、その後も継続的に甘い香りを発し続けた
• プレラクトンとラクトンを併用すると長時間甘い香りを維持することができた

研究の背景

近年、体臭に対する意識が高まり、体臭対策のために香料が配合された化粧品が広く使用されています。当社では女性の体臭に含まれる、ピーチの様な香りやココナッツの様な甘い香りを放つ香り成分「ラクトン」が年齢と共に減少していることを発見し、女性の年齢による体臭変化にはラクトンが関わっていることを明らかにしました。しかしこれらの香料は塗布した直後に効果を一番発揮し、時間とともに効果が薄れます。
そこで今回の研究はラクトンの香りの効果を長時間持続させることを目指し、ラクトンとして甘い香りを放つ前段階であるラクトンの前駆体※3で無臭の物質、「プレラクトン」に着目しました。そして無臭のプレラクトンが若い女性特有の甘い香りであるラクトンに変化するための新たな条件について検討を行いました。また、プレラクトンの効果や有用性についても検討しました。

結果

（1）皮脂や汗の成分によって無臭のプレラクトンが若い女性特有の甘い香りラクトンに変化することを発見した

プレラクトンがラクトンに変化する条件を調べたところ、皮脂や汗のニオイ成分である酢酸やイソ酪酸、皮脂分解酵素として知られているリパーゼなど、人の肌に存在しうる条件において変化することを明らかになりました。

図1：各条件でのラクトン発生量

（2）プレラクトンは人の肌の上でラクトンに変化した

人の肌に存在しうる条件でプレラクトンがラクトンに反応することが明らかになったため、実際に人の肌の上でもプレラクトンがラクトンに変化するのかを確認しました。プレラクトンは時間の経過と共にラクトンに変化をすることを発見し、塗った直後よりも60分～90分後などの時間の経過と共に、発生量が増えていることが明らかになりました。

図2：皮膚上での経時的なラクトン発生量

（3）プレラクトンは時間と共にラクトンに変化し、甘い香りを発生し続けた

肌の上でプレラクトンがラクトンに変化することが分かったため、変化した後のラクトンの量が時間と共にどのように変わっていくのか評価したところ、プレラクトン塗布直後から時間と共にラクトン発生量が増加しました。またラクトンへの変化は維持され、24時間後も甘い香りを放つことが分かりました。

図3：皮膚上モデル綿布上でのラクトン発生量

（4）プレラクトンとラクトンを合わせると若い女性特有のラクトンの甘い香りが長時間持続した

プレラクトンとラクトンを併用した場合の有用性について評価を行ったところ、ラクトンの香りが減少した頃に時間差でプレラクトンがラクトンに変化し、ラクトンの香りの効果を長時間持続できることが明らかになりました。

図4：ラクトン、プレラクトン併用の有用性評価

考察および今後の展望

本研究により、ラクトンの前駆体である無臭のプレラクトンは肌の上で甘い香りのラクトンへ変化することが示唆されました。また他の香料と同様に従来のラクトン単体では時間の経過と共に香料の効果の減少が見られましたが、プレラクトンを併用することで、ラクトンの発生が持続的となり、長時間効果の持続が見られました。これらの結果より、時間の経過を気にせずケアをしたい、などの体臭悩みへのより効果的なアプローチが可能になると考えています。なお、本研究成果は、2023年9月11日～13日に行われた「日本味と匂学会第57回大会」にて発表し、優秀発表賞を受賞いたしました。

成分名注釈

※1：プレラクトン…4-ヒドロキシウンデカン酸Naのこと

※2：ラクトン…γ-ウンデカラクトンのこと

※3：前駆体…ある化学物質についてその物質が生成する前の段階の物質のことを指します。

―記―

近年、スマートフォンの普及、デジタル機器の接触が増加するなど、さまざまなライフスタイルの変化が見られる中、若年層の近視は深刻な社会課題となっています。そこで、坪田ラボと当社は、2020年10月1日付で近視進行抑制を目指した薬剤開発に向けた共同研究契約を締結し、これまで基礎研究を進めてきました。これまでの非臨床試験結果より、本剤の非臨床フェーズにおける有効性と安全性が確認されたことから、本試験において本剤の人での安全性及び薬物動態について確認を進めてまいります。
当社は医療用医薬品事業への参入を見据え、眼科領域における様々な研究を進めております。今後も眼科領域の医療に役立つ製品・サービスを提供し、人々の目の健康に貢献していきます。

株式会社坪田ラボについて

研究成果のポイント

• アラントインが、エピジェネティック※3な制御を介してエストロゲン受容体をコードする遺伝子であるエストロゲンレセプター1（ESR1）の転写因子※4としての働きを活性化し、ヒト表皮角化細胞のターンオーバーに関連する遺伝子の発現を上げる
• アラントインは皮膚細胞において、エストロゲン様に作用することで肌のホルモンバランスを整える

研究の背景

ニキビは、肌の皮脂分泌過剰や表皮の角化異常など、さまざまな因子により炎症が生ずる症状であり、ストレスや生活習慣、ホルモンバランスなど様々な要因によって起こる皮膚疾患です。当社はこれまでに、あらゆるターゲットに向けたスキンケア製品・治療薬を発売に向けて、様々なニキビ研究を行ってまいりました。今回は、抗炎症や創傷治癒の有効成分として当社の製品にも使用されているアラントインの、ニキビに対する新たな機能の発見に向け、次世代シーケンスデータ※2解析による研究を行いました。これにより、より網羅的なアラントインの機能解明を目指しました。

結果

（1）アラントインはエストロゲン様の働きをもつ

表皮角化細胞において、アラントインの添加の有無によりどのような遺伝子の発現が変化しているのかを調べるために、次世代シーケンスデータ解析によってRNAの発現量を網羅的に解析しました。その結果、アラントインの添加によって発現が上昇する遺伝子は、表皮角化細胞の角化等に関連することを確認しました。表皮細胞の角化とは、肌の最外層である表皮に存在する細胞が順序だって分裂・成熟し、最終的に硬くて耐久性のある角質層となるプロセスのこと、つまりは表皮細胞におけるターンオーバーを指します。この結果より、アラントインが表皮細胞の角化誘導により肌のターンオーバーを促進することが示唆されました。

図1：アラントインによって発現が有意に上昇した遺伝子とその生物学的機能

（2）アラントインによる表皮細胞の角化は、エストロゲン受容体によって制御される

アラントインによるヒト表皮角化細胞の角化がどのような制御によって誘導されるのかを調べるために、アラントイン添加によって発現が有意に上昇した遺伝子の発現を制御する転写因子※4を調べました。その結果、これらの遺伝子の発現の一部が、エストロゲン受容体をコードする遺伝子であるESR1によって制御されていることが確認されました。エストロゲン受容体は細胞外から運ばれてきたエストロゲンを受容し、転写因子※4として様々な遺伝子の発現を調節する機能を持ちます。エストロゲンは女性ホルモンの一種であり、皮膚の状態を整える役割があることが知られており、この結果から、アラントインが表皮角化細胞においてエストロゲン様の活性を介して肌のターンオーバーを促進する働きを持つことが示唆されました。

図2：細胞内でのESR1のはたらき

（3）アラントインはエピジェネティックな制御を介してエストロゲン受容体の転写活性を誘導する

表皮角化細胞に対してアラントインがESR1の活性化どのように制御しているのかを調べるために、ATAC（Assay for Transposase-Accessible Chromatin）シーケンスデータ※7を用いて、アラントイン添加の有無によりESR1のクロマチン構造の変化を調べました。その結果、アラントインの添加によってESR1の一部の遺伝子領域のクロマチンが開くことが明らかになりました。このことから、アラントインはESR1に対してエピジェネティックな制御を行っていることが明らかになりました。

図3：アラントイン添加による、ATACシーケンス結果におけるピークの変化

考察

本研究成果により、アラントインが皮膚表皮細胞においてエピジェネティックな制御を介してエストロゲン様に活性することで皮膚の角化を促進することが明らかになりました。これにより、アラントインは月経周期や妊娠などの期間においてホルモンバランスが崩れた際のターンオーバーを正常に整え、ニキビの悪化を防ぐはたらきをもつ可能性があります。

図4：アラントインによるエストロゲン様活性とその機能の概要

今後の展望

本研究では、次世代シーケンス解析によりアラントインが女性ホルモン様の活性を通して肌のターンオーバーを促進することが明らかになりました。今後も、このようなデータ駆動的なメカニズム解明を行うことで新知見の提供を続けていき、エビデンスに基づいた製品やサービスの研究開発を継続してまいります。

用語説明

※1：アラントイン
抗炎症作用と表皮角化細胞増殖による細胞賦活作用をもつ成分です。

※2：次世代シーケンスデータ
次世代シーケンサーと呼ばれる装置を用いて得られる遺伝情報のことを指します。これは、従来のシーケンス法と比べて大規模かつ高速にDNAやRNAの配列情報を読み取ることが可能で、その結果得られる大量のデータのことを指します。このデータは、遺伝子の解析や疾患の研究などに利用されます。

※3：エピジェネティクス
遺伝子の塩基配列自体は変わらないが、その遺伝子が活動するかどうかを制御する機構を指します。これは環境や生活習慣などにより変化し、これにより同じ遺伝子でもその制御が変わることがあります。

※4：転写因子
遺伝子の転写（DNAがRNAに変換される過程）を制御するためのタンパク質です。特定の遺伝子上の特定の位置に結合し、遺伝子の発現を精密に制御します。

※5：RNAシーケンス
RNAシーケンスとは、特定の細胞や組織でどの遺伝子がどの程度活発に働いているか（遺伝子発現）を調べるための手法です。これはRNAの配列情報を読み取ることで、活性化している遺伝子の特定や量を測定します。

※6：Gene Ontology解析
遺伝子や遺伝子産物が持つ生物学的プロセス、細胞内部での位置、分子機能といった属性を系統的に分類し、解析する手法のことを指します。これにより、大量の遺伝子データから、特定の生物学的機能やプロセスに関連する遺伝子群を見つけることができます。

※7：ATACシーケンス
ATACシーケンスは、クロマチン（DNAと結合しているタンパク質）がどの部分が開放的、つまり遺伝子が活性化しやすい状態になっているかを調べる手法です。これにより、特定の細胞でどの遺伝子が働きやすいかを解析することが可能です

発表タイトル

4-ヒドロキシウンデカン酸Naの化粧品への応用

発表者

ロート製薬株式会社 研究員 名倉百華、福嶋一宏、三木祐典、久保大空、平塚裕実、望月佑次、佐藤範和

研究概要

図1：4-ヒドロキシウンデカン酸Naの概要

近年、体臭に対する意識が高まり、体臭対策のために香料が配合された化粧品が広く使用されています。しかし、塗布した直後は十分な体臭マスキング効果が得られても、時間の経過とともに効果が低減してしまうという問題がありました。
本研究では、若い女性特有の甘い香り成分であり、加齢臭成分2-ノネナールのマスキング効果を有するγ-ウンデカラクトンの前駆体「4-ヒドロキシウンデカン酸Na」に着目しました。
4-ヒドロキシウンデカン酸Naは無香ですが、特定の条件下でγ-ウンデカラクトンに変化し、甘い香りを発することが分かりました。また、皮膚上を模した条件における4-ヒドロキシウンデカン酸Naの発香挙動、γ-ウンデカラクトンを併用した時の有用性を確認しました。
今後、4-ヒドロキシウンデカン酸Naの化粧品への応用研究が進められることが期待されます。

研究成果のポイント

• 脂肪組織由来間葉系幹細胞の培養上清（AdMSC-CM）は角膜上皮細胞の細胞死や炎症性物質の発現を抑え、バリア機能を向上した
• AdMSC-CMによる効果は、TGF-β※1やJAK-STATシグナル※2が関与することを明らかにした
• AdMSC-CMの点眼は、ドライアイモデルに対して角膜のバリア機能を改善し、角膜上皮障害を抑制した
• AdMSC-CMがドライアイの新しい治療薬となる可能性が示唆された

研究の背景

当社は1904年の目薬発売からアイケアに取り組み、2013年からは再生医療事業、2020年からは医療用眼科領域に参入してきました。これまでに当社は大阪大学とiPS細胞や間葉系幹細胞といった幹細胞を用いた眼に対する再生医療の研究に取り組んでおり、今回は間葉系幹細胞の培養上清のドライアイ治療薬への応用を目指し取り組んだ研究です。
ドライアイは様々な要因により発症し、涙液の減少や質の低下に伴う角膜上皮障害を起こします。さらに、シェーグレンシンドローム※3等の重症ドライアイでは、角膜の炎症やバリア機能の低下が見られますが、現在根本的な治療法が存在しません。
脂肪由来間葉系幹細胞は、脂肪組織にある幹細胞であり、多くの生理作用を持つことから細胞製剤として臨床応用が進んでいます。また、脂肪由来間葉系幹細胞からの分泌物を含む培養上清（AdMSC-CM）に関しても、多くの作用を持つことが報告されており、新しい創薬ツールとしての開発が期待されています。一方、AdMSC-CMの効果や作用機序に関しては研究が不十分であり、不明な点が多くあります。
今回の研究では、AdMSC-CMのドライアイに対する創薬開発を目指し、角膜上皮細胞やドライアイモデルに対する効果や作用機序の解明を行いました。

結果

（1）AdMSC-CMが角膜上皮細胞の細胞死や炎症性物質の発現を抑制し、バリア機能を向上した

脂肪組織由来の間葉系幹細胞の培養後の培地（AdMSC-CM）を回収し、塩化ベンザルコニウム（BAC）誘導型角膜上皮障害モデルに添加し培養したところ、角膜上皮細胞の細胞死を抑制しました（図1A）。また、AdMSC-CMはBACによる炎症性物質（IL6, TNF）の遺伝子発現の上昇を抑制しました（図1B）。

図1. BACによる角膜上皮細胞の細胞死（A）及び炎症性物質の遺伝子発現に対するAdMSC-CMの機能評価（B）

続いて、BACによる角膜上皮細胞のバリア機能障害に対するAdMSC-CMの効果を確認したところ、バリア機能の指標となるTER※4の低下をAdMSC-CMが改善しました（図2A）。さらに、バリア機能関連タンパク質（TJP1, MUC16）発現の低下をAdMSC-CMが改善しました（図2B）。
以上の結果より、AdMSC-CMが角膜上皮細胞の細胞死の抑制、炎症性物質の発現抑制、バリア機能の亢進効果を有することが明らかになりました。

図2. BACによる角膜上皮細胞のバリア機能障害に対するAdMSC-CMの機能評価

（2）AdMSC-CMの作用機序としてTGF-βやJAK-STATシグナルが関与することを確認した

作用機序を解明するために、RNA-seq解析や薬理学的阻害剤を用いた検討を行いました。その結果、TGF-β※1やJAK-STATシグナル※2に関連する遺伝子の発現をAdMSC-CMが抑制していること、さらに両シグナルの阻害剤を用いると、BAC誘導型角膜上皮障害モデルにおいてAdMSC-CMと同様の効果が得られることが明らかになり、AdMSC-CMの作用機序としてTGF-βやJAK-STATシグナルが関与することを発見しました（図3）。

図3. AdMSC-CMの作用機序の解明

（3）AdMSC-CMはドライアイモデルの角膜上皮バリアに関連するタンパク質発現の低下を改善し、角膜上皮障害を抑制した

ドライアイに対するAdMSC-CMの効果を検討するため、涙液量の低下に伴い角膜上皮障害を発症するドライアイモデルに対し、AdMSC-CMの点眼による効果を評価しました。その結果、AdMSC-CMはドライアイモデルの、角膜上皮バリアに関連するタンパク質発現の低下を改善し、角膜上皮障害を抑制することが明らかになりました（図4）。以上の結果より、ドライアイに対するAdMSC-CMの効果や作用機序を明らかにしました。

図4. ドライアイモデルに対するAdMSC-CMの点眼による薬効評価

今後の展望

本研究成果により、AdMSC-CMが複数の薬理作用を通してドライアイ等の角膜疾患の新規治療薬として確立できる可能性が示されました。今後、AdMSC-CMの有効成分の探索やさらに詳細な作用機序の解明を行うことで、ドライアイ治療薬としての開発を進めるだけでなく、他の疾患に対する応用や新たな創薬標的の発見、間葉系幹細胞による効果の作用機序解明に繋がることが期待されます。

用語説明

※1：TGF-βシグナル
Transforming growth factor -β（TGF-β）シグナルは、細胞の増殖や分化、細胞死、線維化等を制御する多彩な機能をもつ調節因子。

※2：JAK-STATシグナル
Janus kinase-signal transducer and ctivator of transcription（JAK-STAT）シグナルは、細胞の増殖や分化、炎症等に関わる様々なサイトカインのシグナル伝達系。

※3：シェーグレンシンドローム
涙腺、唾液腺等の外分泌腺に慢性的に炎症が発症する自己免疫疾患。涙液分泌が著しく減少することで重度の角膜上皮障害や角膜のバリア機能の低下が認められる。

※4：TER
経上皮電気抵抗値（Transepithelial electrical resistance；TER）は、角膜や皮膚などにおいてバリア機能を評価する際に用いられる代表的な指標。

発表タイトル

修飾型ヒアルロン酸のバリア機能性の解析

発表者

ロート製薬株式会社 研究員 児玉敬、ツェメインツェメイ、前澤閑久、佐藤範和
佐賀大学 リージョナル・イノベーションセンター・化粧品化学共同研究講座 特任教授 徳留嘉寛先生

研究概要

皮膚は、乾燥・紫外線・化学物質・力学負荷など外部環境の刺激から内部器官を保護する、生きていく上で必須の器官です。表皮と真皮に分布するヒアルロン酸(以下、HA)は、1gに対して水6Lを保持可能な高い保湿性を有し、皮膚の潤いと柔軟性の維持に重要な役割を果たすだけでなく、近年では紫外線やPM2.5等に対する抗炎症作用の報告もあります。これらの機能性からHAは、スキンケアの保湿成分として広く活用されています。
さらに、その機能性及び経皮吸収性の改善を指向した低分子化、誘導体化素材があります。私たちは、これまでに一部の誘導体化素材として修飾型HA経皮吸収挙動と処方化による制御に関して確認してきました。今回、新たに人工表皮モデルにおいて修飾型HAのバリア機能性評価を可視化した形で解析することとしました。
その結果、修飾型HAが皮膚角層形成の正常化に関与することが示唆されました。

参画の背景

当社はロートグループ総合経営ビジョン2030「Connect for Well-being」を掲げ、再生医療事業や食事業にも領域を広げながら、先端医療や予防・未病、毎日の健康まで、人々のウェルビーイングに資するさまざまな取り組みを行っています。藤田医科大学東京 先端医療研究センターでは、「先端医療」「精密健診／検診」「活動長寿」の3つを柱に、大学病院の確かなエビデンスに基づいた先端医療を展開し、医療における産学連携の新たなモデルの確立を目指しており、同センターの目指す未来に共感し今回の参画に至りました。

参画内容

1. 共同研究講座「再生・細胞医療開発講座」の開設

   再生・細胞医療の発展・普及を目的として、間葉系幹細胞の基礎研究を推進します。藤田医科大学やセンターに併設される藤田医科大学 羽田クリニックとの連携により、本講座で得られる成果をよりスムーズに臨床応用することが可能となります。

2. 藤田医科大学 羽田クリニックで提供される再生医療等への貢献

   藤田医科大学 羽田クリニックでは、整形外科、眼科、産科、婦人科等の各診療科において、エビデンスに基づく再生医療等が提供されます。当社は、特定細胞加工物の受託加工サービスを通して、同クリニックでの再生医療等に貢献します。

3. 「活動長寿」をコンセプトとした食分野での連携

   生命寿命と健康寿命のギャップである約10年を短縮し幸福な期間にする活動長寿プログラムの一端となる食分野・生活リズムにおいて、当社は独自技術のサプリメントや入浴剤などを提供いたします。

藤田医科大学東京 先端医療研究センターについて

羽田空港に隣接し国内外の人々が交流に訪れる「HANEDA INNOVATION CITY」ZONE Aの地下1階から4階に、藤田医科大学 羽田クリニックを併設した次世代医療・研究の拠点「藤田医科大学東京 先端医療研究センター」を開設します。世界中の人々へ満足度の高い先端医療を提供することを目指します。

URL：https://haneda.fujita-hu.ac.jp/