抗アレルギー剤「トラニラスト」が細菌によって増悪するアレルギー反応を抑えることを発見しました

研究の背景

アレルギー性結膜疾患は、花粉やハウスダストによりI型アレルギー反応が引き起こされ、目のかゆみや充血などの自覚症状を伴う疾患です。近年、アレルギー性結膜疾患の一つである「アトピー性角結膜炎」の患者の角結膜には、細菌の黄色ブドウ球菌が多数存在していることが報告されており、症状の増悪に関与していると考えられています。しかし、黄色ブドウ球菌がアレルギー症状を増悪させる詳細なメカニズムは十分に分かっていません。
そこで、本研究ではアトピー性角結膜炎の角膜を想定した細胞モデルで、細菌によってアレルギー反応が増悪するメカニズムと、抗アレルギー剤のトラニラストの作用について研究を行いました。

抗アレルギー剤「トラニラスト」について

トラニラストは、アレルギー性結膜疾患の第一選択薬として使用されている抗アレルギー剤で、ヒスタミン等の遊離を抑制するメディエーター遊離抑制作用が知られています。近年は抗炎症作用や細胞増殖抑制作用など、新たな働きが報告されています。

RANTES(regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted)について

RANTESは、アレルギー反応に関与する好酸球、T細胞を呼び寄せる生理活性物質（ケモカイン）です。RANTESの発現上昇は、アレルギー反応が過剰に促進される一因となっています。RANTESの発現を抑制することはアレルギー反応の増悪抑制に有用であると考えられます。

結果

結果1：細菌由来タンパク質は角膜上皮細胞に作用し、RANTESの産生を誘導する

アトピー性角結膜炎の角結膜には、細菌の黄色ブドウ球菌が多数存在することが報告されていますが、黄色ブドウ球菌の細胞壁のタンパク質は、細胞に認識されると炎症を引き起こすことが知られています。そこでアトピー性角結膜炎の角膜を想定した細胞モデルとして、黄色ブドウ球菌の細胞壁類似タンパク質（以下、細菌由来タンパク質）を角膜上皮細胞に作用させた評価系を作成し、アレルギー反応が増悪するメカニズムについて検討を行いました。結果、細菌由来タンパク質は、角膜上皮細胞に作用し、アレルギー反応を引き起こす生理活性物質（ケモカイン）の一つであるRANTESのmRNAおよびタンパク質の発現を誘導することが明らかになりました。

結果2：トラニラストは細菌由来タンパク質により誘導されたRANTESの産生を抑制する

細菌由来タンパク質が角膜上皮細胞に作用することで、生理活性物質（ケモカイン）の一種であるRANTESの発現が誘導されることが分かりました。そこで、RANTESの発現に対する、抗アレルギー剤トラニラストの作用について検討を行いました。結果、トラニラストはRANTESのmRNAおよびタンパク質の発現を抑制することが分かりました。

結果3：トラニラストはIκBの活性化を抑制する

RANTESの発現はNF-κBという転写因子によって制御されています。NF-κBは図1に示したように非炎症時、IκBにより不活性化されていますが、炎症時はIκBがリン酸化IκB（活性化IκB）となることで、NF-κBも活性型となり、RANTESの発現が誘導されます。作成した細胞モデルにおいて、細菌由来タンパク質は活性化IκBを増加させましたが、トラニラストは、増加した活性化IκBの量を低下させました。このことから、トラニラストがRANTESの発現を抑制するメカニズムの一つとして、活性化IκBの発現抑制が関わっていることが考えられました。

考察

アトピー性角結膜炎の角膜を想定した細胞モデルにおいて、細菌由来タンパク質が角膜上皮細胞に作用し、アレルギー反応を誘発する生理活性物質（ケモカイン）であるRANTESの発現を誘導することが分かりました。このことから、細菌由来タンパク質がアレルギー反応を増悪するメカニズムの一つとして、RANTESの産生を介していると考えられます。さらに、「トラニラスト」は、RANTESの産生および「活性化IκB」の発現を抑えることで、過剰なアレルギー反応を防ぐ働きがあることも見いだしました。これらの結果から、「トラニラスト」は、細菌によって増悪するアレルギー性結膜疾患における症状を改善することが期待できます。